雙螺桿擠出技術制備雙氯芬酸鈉腸溶制劑的研究

王艷，袁夢，夏毓龍，曹杰，柯學（中國藥科大學藥學院藥劑系江蘇省納米藥物制備與生物學評價公共服務中心，南京 210009）

雙螺桿擠出制粒（TSG）是在外加黏合劑或者潤濕劑的條件下，利用雙螺桿擠出機對粉體進行濕法制粒的工藝[1]。雙螺桿擠出機利用不同形狀的模塊元件進行組裝，形成不同區域，可以實現物料的輸送、擠壓、捏合與剪切，從而制備出顆粒。TSG 的一般過程如圖1所示。首先，物料通過喂料口進入輸送區，繞兩根螺桿呈螺旋“∞”形沿軸向向前輸送，蠕動泵向C1 區泵入黏合劑/潤濕劑，在此處形成結構松散、粒徑較大的潤濕團塊[2]；團塊被推進到C2 區，此處的捏合塊對潤濕團塊進行剪切、壓縮和反復捏合，形成粒徑較小、密度和硬度較大的顆粒[3-4]；隨后進入C3 區，由于顆粒表面被黏合劑/潤濕劑潤濕[5]，故可以黏結少量細粉，顆粒粒徑增大。進入C4 區域后，顆粒再次受到捏合塊的剪切、壓縮和捏合作用，顆粒粒徑變小、密度和硬度進一步增大，最終經過C5 區域的在線烘干后離開腔體。不同擠出機的模塊區域有所不同，一般過程大致如此。

與傳統的濕法制粒技術相比，該工藝具有可連續式生產、藥品質量可控、提高處方靈活性、減少原料藥損耗以及利于產品放大生產等諸多優點[3]。因此近年來愈發受到制藥企業的關注。

雙氯芬酸鈉是非甾體抗炎藥的典型代表藥物，常用于各類輕中度急慢性疼痛的治療[6]。其主要不良反應發生在胃腸道，表現為惡心、腹瀉、腹痛、便秘、胃不適等，其中少數患者可出現胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃黏膜出血、穿孔等[7]。目前口服市售產品主要為腸溶片、腸溶膠囊、緩釋片、緩釋膠囊。其中腸溶制劑多數是通過片芯或微丸包腸衣的方式來降低藥物的不良反應[8-10]，工藝復雜、成本較高。故本文以雙氯芬酸鈉為模型藥物，以Eudragit 腸溶性材料[11]為主要輔料，考察TSG 技術制備雙氯芬酸鈉顆粒的可行性，而后壓制成片，通過溶出和體內藥效學分析自制制劑是否能實現在胃內不溶、腸內釋放的效果，以期在不進行腸溶包衣的情況下實現藥物腸溶。

1 材料

1.1 試藥

雙氯芬酸鈉原料藥（純度≥99%，河南明哲生物科技有限公司）；雙氯芬酸鈉腸溶片（商品名：扶他林，規格：25 mg，批號：X1195，北京諾華制藥有限公司）；吲哚美辛（純度≥99.8%，大連美侖生物科技有限公司）；Eudragit L100-55、Eudragit L100（贏創德固賽中國投資有限公司）；乳糖（Granulac 200，德國美劑樂公司）；無水乙醇（上海泰坦科技股份有限公司）；微晶纖維素（VIVAPUR 101，德國JRS 公司）；磷酸二氫鉀（上海凌峰化學試劑有限公司）；氫氧化鈉（西隴科學股份有限公司）；甲醇、乙腈（美國TEDIA 公司）；其余試劑均為市售分析純。

1.2 儀器

BSM-2200.2 電子天平（百分之一，上海卓精電子科技有限公司）；BSA124S-CW 電子天平（萬分之一，北京賽多利斯科學儀器有限公司）；HBD-30 料斗混合機（創志機電科技發展股份有限公司）；熱熔擠出機（南京科爾克擠出裝備有限公司）；HL-2S 恒流泵（上海滬西分析儀器廠有限公司）；DHG 9240A 電熱鼓風干燥箱（上海一恒科學儀器有限公司）；UV1800 紫外可見分光光度計、全自動溶出儀（SNTR-8400A 溶出度儀、SSAS-6000 自動取樣器）、高效液相色譜儀（LC-20AT 高壓泵、SPD-20A 紫外檢測器，日本島津公司）；pB-10 型pH 計（北京賽多利斯科學儀器有限公司）；XW-80A 渦旋混合器（上海醫大儀器有限公司）。

1.3 實驗動物

新西蘭白兔6 只（約1.5 kg/只），雄性，普通級[南京市江寧區青龍區動物繁殖場，許可證號：SCXK（蘇）2017-0011，所有動物實驗均符合動物倫理委員會標準]。

2 方法與結果[12-15]

2.1 雙螺桿擠出制備腸溶顆粒的工藝篩選

將雙氯芬酸鈉、腸溶材料和填充劑分別過60目篩，按照一定的質量比混合均勻。將上述混合物加入飼粉料斗中，設定飼粉螺桿轉速和擠出螺桿轉速后，開始擠出操作。待物料從出料口流出后，開啟蠕動泵，以一定速率將潤濕劑乙醇泵入粉體中，開始制粒。棄去前3 min 的擠出物，開始收集，并過20 目篩濕整粒，濕顆粒放入烘箱60 ℃干燥。待顆粒烘干后，用20 目篩干整粒，即得雙氯芬酸鈉腸溶顆粒。

以顆粒外觀、粉體流動性（休止角、堆密度和振實密度、Carr’s 指數和Hausner 比）、粒徑分布（將大于100 目篩的粉體定義為顆粒，小于100 目篩的粉體定義為粉末）為評價指標。

2.1.1 潤濕劑加入速度篩選 固定擠出螺桿轉速為100 r·min－1，飼粉螺桿轉速為2 r·min－1，考察潤濕劑加入速度（15、20、25、30、35 r·min－1）。

粒徑分布結果見圖2A，結果顯示隨著潤濕劑乙醇加入速度逐漸提高，顆粒量逐漸增加、細粉量逐漸減少，但片狀顆粒會增加；當轉速為15和20 r·min－1時，部分粉末未被充分潤濕，導致細粉量增多，即使粉末被潤濕，外觀也較為疏松；當轉速為25 r·min－1時，顆粒大都為類圓形，大小適中且分布較為均勻；當轉速增加至35 r·min－1時出現過度潤濕，幾乎均為片狀顆粒，且硬度大難以過篩整粒。

同時，隨著潤濕劑加入速度不斷提高，顆粒的各項流動性逐漸改善。當潤濕劑加入速度提高到25 r·min－1時，Carr’s 指數小于16%，Hausner 比小于1.2，且休止角小于40°，表明粉體流動性良好。綜合各指標評價結果，25 r·min－1是較為適宜的潤濕劑加入速度。

2.1.2 擠出螺桿轉速 按照“2.1”項下工藝進行操作，固定潤濕劑加入速度為25 r·min－1，飼粉螺桿轉速為2 r·min－1，考察擠出螺桿轉速（25、50、100、150 r·min－1）。

粒徑分布結果見圖2B，當螺桿轉速為25 r·min－1時，物料輸送速度很慢，且捏合塊對粉體的捏合、壓縮、剪切作用很弱，乙醇不能充分與粉體結合，出現部分粉體過度潤濕、部分粉體仍為細粉的不均勻情況。當轉速提高到50 r·min－1，粒徑分布不均的現象有所改善，但仍明顯觀察到大顆粒與小顆粒。在轉速達到100 r·min－1時，捏合塊的剪切捏合作用明顯加強，基本實現了乙醇與粉體間的充分混合，所制得的顆粒粒度較為適宜。但當轉速進一步提高到150 r·min－1，捏合塊的捏合擠壓作用過于強烈，被乙醇潤濕后誘發了黏性的粉體在捏合區域內被反復剪切、壓縮、捏合，發生過度制粒，形成大粒徑、高硬度的顆粒團塊。綜合考慮，較優的擠出螺桿轉速為100 r·min－1。

2.1.3 飼粉螺桿轉速 按照“2.1”項下工藝進行操作，固定潤濕劑加入速度為25 r·min－1，擠出螺桿轉速為100 r·min－1，考察飼粉螺桿轉速（1、2、3 和4 r·min－1）。

粒徑分布結果見圖2C，當轉速為1 r·min－1時，飼粉速度慢，生產效率低，同時粉末被乙醇充分潤濕，顆粒粒徑大，并有大顆粒及片狀顆粒產生；當轉速為2 和3 r·min－1時，粉體與乙醇混勻混合，顆粒粒徑減小，細粉量少，粒徑分布基本相似；飼粉螺桿轉速提高為4 r·min－1時，單位體積內粉末量較大，部分粉末未被潤濕直接流出，導致細粉過多，并在出料口處出現靜電吸附現象。即轉速在2、3 r·min－1時，可生產出較為適宜的顆粒。這兩組轉速下顆粒的Carr’s 指數均小于16%、Hausner 比值均不超過1.2、休止角均小于40°，綜合考慮，確定飼粉螺桿的最優轉速為2 r·min－1。

圖2 不同因素對腸溶顆粒粒徑分布的影響Fig 2 Effect of different factors on particle size of enteric coated granules

2.2 腸溶制劑處方篩選

2.2.1 溶出度檢測方法 參考《中國藥典》2015年版四部雙氯芬酸鈉腸溶制劑溶出度測定方法[12]并改進，建立溶出度檢測方法如下：

取本品（相當于雙氯芬酸鈉25 mg），照溶出度與釋放度測定法（通則0931 第一法），以0.1 mol·L－1鹽酸溶液750 mL 為溶出介質，轉速為100 r·min－1，溫度為（37±0.5）℃，依法操作，分別于10、20、30、45、60、90 和120 min時，取溶液10 mL，并向杯內補充等量同溫的0.1 mol·L－1鹽酸溶液。取出的液體經0.45 μm 水系濾膜濾過，取續濾液作為各供試品溶液。酸中溶出2 h 后，立即加入預熱至（37±0.5）℃的0.2 mol·L－1磷酸鈉溶液250 mL，混勻（必要時用2 mol·L－1的氫氧化鈉溶液或2 mol·L－1的鹽酸溶液調節pH 值至6.8），轉速不變，分別于繼續溶出后的5、10、15、20、30、45、60 min 時，取溶液10 mL，經0.45 μm 水系濾膜濾過，取續濾液作為供試品溶液，同時向溶出杯內補充等量同溫的pH 6.8 緩沖溶液（0.1 mol·L－1鹽酸溶液和0.2 mol·L－1磷酸鈉溶液，按3∶1 混合均勻，必要時用2 mol·L－1的氫氧化鈉溶液或2 mol·L－1的鹽酸溶液調節pH 值至6.8）。

另配制雙氯芬酸鈉在0.1 mol·L－1鹽酸溶液和pH 6.8 PBS 緩沖溶液中的對照品溶液，質量濃度均為10 μg·mL－1。取各供試品溶液和對照品溶液適量，照紫外-可見分光光度法（通則0401），在276 nm 波長處測量各溶液的吸光度，并計算各時間點的累積溶出度。

2.2.2 處方組成 固定腸溶顆粒中雙氯芬酸鈉的含藥量為25%，對主藥與腸溶材料的比例、腸溶材料的型號、填充劑的類型與比例進行考察。腸溶顆粒的處方組成見表1。其中腸溶材料分別選擇丙烯酸樹脂Eudragit L100-55 和Eudragit L100，填充劑分別選擇乳糖（Lac）、微晶纖維素（MCC）及其混合物，采用“2.1”項下方法制備雙氯芬酸鈉腸溶顆粒。

表1 雙氯芬酸鈉腸溶顆粒處方組成(%)Tab 1 Composition of diclofenac sodium enteric granules (%)

將各處方所得到的腸溶顆粒與片劑常用輔料（如填充劑、崩解劑、潤滑劑和助流劑等，不含腸溶性材料）混合均勻，采用8 mm 沖頭壓片，片重220 mg，得到規格為25 mg 的雙氯芬酸鈉片。采用“2.2.1”項下方法考察片劑的溶出行為，結果見圖3。

2.2.3 主藥與腸溶材料的比例 調整主藥與腸溶材料Eudragit L100-55 的質量比分別為3∶1、2∶1 和1∶1（即處方R1、R2 和R3），所制備片劑的溶出度測定結果見圖3A，在0.1 mol·L－1鹽酸溶液120 min 內，觀察到3 種片劑體積膨脹但不崩解，片劑表層的部分顆粒漂浮在介質中幾乎不溶解，溶出度均未超過2%。而在pH 6.8 PBS 溶液中，漂浮的顆粒首先溶解，片劑逐漸溶蝕。其中R1 溶出最快，30 min 時累積溶出度接近100%；R2 在45 min 溶出超過85%，60 min 時藥物基本完全溶出；R3 溶出最慢，60 min 時累積溶出度僅為80%，說明隨Eudragit L100-55 用量增加，雙氯芬酸鈉的釋放速度明顯降低。

2.2.4 腸溶材料的型號 腸溶材料分別選擇Eudragit L100-55 和Eudragit L100（即處方R2 和R4），所制備片劑的溶出度測定結果見圖3B。在0.1 mol·L－1鹽酸溶液120 min 內，2 種片劑的溶出度均未超過2%；而在pH 6.8 PBS 溶液中，R2 片劑的釋放略高于R4。由于Eudragit L100-55 在pH 5.5 以上溶解；Eudragit L100 則在pH 6.0 以上溶解，因此在pH 6.8 PBS 溶液中Eudragit L100-55 更快溶解，出現微小差異。

2.2.5 填充劑篩選 分別選擇乳糖、微晶纖維素及兩者1∶1 的混合物（即處方中R2、R5 和R6）制備腸溶顆粒，所得片劑的溶出度測定結果見圖3C。3 種片劑在酸性介質中120 min 的溶出度均未超過2%；但在pH 6.8 PBS 介質中的溶出度差異較為明顯，R2 的溶出度明顯高于R5 和R6，45 min 時累積溶出度接近100%，而R6 僅為55%左右，R5 不超過25%，說明疏水性微晶纖維素會阻礙雙氯芬酸鈉腸溶顆粒的溶出。

這可能是因為隨著腸溶材料Eudragit L100-55的溶解，顆粒中的藥物向外釋放，此時，水溶性乳糖比疏水性微晶纖維素更快溶解[13-14]，在顆粒中產生較多孔隙，加快了水分的滲入，因此藥物的溶出速度明顯加快，溶出程度隨之增強；而疏水性微晶纖維素則更可能在顆粒中膨脹，有可能阻礙Eudragit L100-55 的溶解，導致溶出速度和溶出程度的下降。

2.2.6 硬度篩選 基于前述已經確定的處方，對壓片硬度進行考察，分別選擇30～50 N、50～70 N 和70～90 N 3 種硬度進行壓片，考察各組片劑的片重差異、脆碎度和溶出情況。

根據表2可知，在3 種硬度條件下，片重差異限度均符合藥典規定；且脆碎度均未超過1%，亦無斷裂、龜裂及粉碎的片劑，表明在篩選的片劑硬度范圍內，硬度對雙氯芬酸鈉腸溶片的片重差異和脆碎度不產生影響。

表2 不同硬度自制片片重差異及脆碎度Tab 2 Weight difference and brittleness of self-made tablets with different hardness

由圖3D 可知，在酸性介質中，硬度越低，藥物的釋放量逐漸升高，但即使如此，3 種片劑120 min 時溶出仍未超過10%；在pH 6.8 中，低硬度組（30～50 N）5 min 時累積溶出度高達65%，25 min 藥物即完全釋放；中硬度組（50～70 N）呈現緩慢釋藥的趨勢，45 min 時累積溶出度超過90%，60 min 時藥物基本釋放完全；而高硬度組（70～90 N）溶出速度最慢，45 min 時溶出尚未達到75%。由此可見，硬度對片劑溶出結果影響較為顯著，低硬度條件下，在酸性介質中，片劑崩解后有較多顆粒漂浮在介質表面，增加了顆粒與介質之間的接觸面積，從而提高了酸中藥物的累積溶出度，同時當溶出介質向堿性條件過渡時，有大量藥物被溶解；而高硬度條件下，片劑崩解慢，溶出結果偏低。為避免酸中溶出偏高，并防止藥物在堿中釋放不全，綜合考慮，選擇50～70 N 作為雙氯芬酸鈉腸溶片的硬度。

圖3 不同因素對雙氯芬酸鈉腸溶制劑溶出行為的影響Fig 3 Effect of different factors on dissolution behaviors of diclofenac sodium enteric-coated preparation

2.2.7 溶出度對比 綜上，確定自制雙氯芬酸鈉腸溶顆粒的處方為：雙氯芬酸鈉、Eudragit L100-55 和乳糖質量比為25∶12.5∶62.5。三者分別過60 目篩，混合均勻，以乙醇為潤濕劑，先在最優工藝下制備腸溶顆粒，再添加適宜的片劑輔料進行混合，采用8 mm 沖頭壓片，控制硬度范圍在50～70 N，即得雙氯芬酸鈉腸溶片劑。并以市售雙氯芬酸鈉腸溶片和雙氯芬酸鈉原料作為參比，探討自研制劑的溶出行為，結果見圖3E。

在酸性介質中，雙氯芬酸鈉原料藥5 min 時約10%的藥物開始溶解，在隨后的120 min 內累積溶出度幾乎無變化；進入pH 6.8 PBS 介質后，藥物開始時溶解較為迅速，然后逐漸減慢，60 min 時累積溶出度約為90%。參比制劑在酸性介質中幾乎無藥物釋放；進入pH 6.8 PBS 溶液后，初始5 min 仍然無藥物釋放，但到15 min 時累積溶出度已接近90%，20 min 時完全溶出。自研制劑在酸性介質中幾乎無藥物釋放；進入pH 6.8 PBS 溶液后，45 min 時溶出達到90%，60 min 時藥物完全釋放。

與參比制劑相比，自研制劑也表現出明顯的腸溶特征，但兩者在腸道的釋放情況有所不同。參比制劑表現為迅速崩解，并在較短的時間內釋放出大量的藥物；而自研片劑則表現為溶蝕型溶出的特征，藥物逐漸釋放，但在45 min 時也達到90%的溶出。這可能與制備原理密切相關，參比制劑采用常規的濕法制粒、壓片、包腸溶衣，在進入腸道環境后，衣膜迅速溶解剝落，其后片芯快速釋放藥物。而自研制劑中的腸溶顆粒則是利用乙醇誘發出腸溶材料的黏性進行濕法制粒，從而表現出溶蝕釋藥的特性。

2.3 體內藥動學評價

2.3.1 色譜條件 色譜柱：Sepax GP-C18柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）； 流動相： 磷酸鹽緩沖液-甲醇（36∶64，V/V）；柱溫：40℃；流速：1 mL·min－1；進樣量：20 μL；檢測波長：263 nm[15]。

2.3.2 血漿處理方法 取凍存的兔血漿，室溫放置至完全融化。精密移取解凍血漿200 μL 置于離心管內，加入10 μg·mL－1的吲哚美辛甲醇溶液200 μL 作為內標溶液，加入乙腈600 μL 作為蛋白沉淀劑，渦旋混合振蕩3 min，隨后3500 r·min－1離心10 min。精密移取全部上清液至另一個離心管中，待有機溶劑揮干后，加入200 μL 流動相復溶，渦旋混合振蕩3 min，3500 r·min－1離心10 min，取上清液20 μL 注入高效液相色譜儀，檢測血漿中的藥物含量。

2.3.3 給藥及取樣 取新西蘭白兔6 只，隨機分為A、B 兩組，每組3 只，分別給予參比制劑和自制雙氯芬酸鈉腸溶片，并于給藥前禁食12 h，自由飲水。實驗過程中，將兔固定于兔盒中，將片劑完整塞入兔的會咽部，使其自動吞咽，同時灌入適量清水，以防藥片黏附在食道膜壁上，整個過程要避免兔將藥片嚼碎。分別于給藥前和給藥 后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12 和24 h 耳緣靜脈采血1 mL，置于預先浸潤肝素鈉的離心管中，3500 r·min－1離心10 min，取上層血漿，放置于－20 ℃冰箱中冷凍保存。按照“2.3.1”項下方法進樣測定。

2.3.4 藥動學參數 測定各時間點的血藥濃度，并采用PK Solver 藥動學軟件分析，繪制藥-時曲線，結果見圖4，對主要的藥動學參數進行分析和統計學檢驗，結果見表3。

由圖4、表3可知，從藥時曲線下面積來看，與參與制劑相比，自制制劑在家兔體內的平均滯留時間（MRT）和達峰時間（Cmax）均有所延長，但達峰濃度比參比制劑的低；自制制劑的AUC0～t、AUC0～∞略低，說明其生物利用度比參比制劑略低；但其達峰時間與參比制劑相似。從藥動學研究結果可知，以Eudragit L100-55 作為腸溶材料后進行TSG，隨后壓片得到的自制制劑在兔體內可以實現藥物腸溶；雖然自制制劑與參比制劑的處方及工藝不同，但自制制劑簡化了包腸溶衣膜的工藝；同時，自制制劑在兔體內表現出了一定的緩釋效果，降低了參比制劑中由于藥物在腸道中快速釋放產生的局部藥物濃度過高而可能引起的腸道不良反應的風險。

圖4 兔子口服給藥雙氯芬酸鈉后平均血藥濃-時間變化曲線Fig 4 Mean plasma concentration-time profiles of diclofenac sodium in rabbits after the oral administration

表3 各制劑在家兔體內的藥動學參數(Mean±SD，n ＝3)Tab 3 Pharmacokinetic parameters of each preparation in rabbits(Mean±SD，n ＝3)

3 討論

雖然原料藥的溶出曲線與腸溶顆粒的溶出曲線相似，將原料藥直接灌裝腸溶膠囊可以達到同樣的目的，但將原料藥直接灌裝腸溶膠囊存在以下缺點：

① 從溶出曲線可知原料藥在酸中2 h 約有10%的溶出，而腸溶顆粒僅有2%左右的溶出，直接罐裝膠囊可能會因為局部濃度過高而對胃造成一定的刺激，產生相應的不良反應。

② 雙氯芬酸鈉的溶解度隨pH 的升高而逐漸提高，會因為在堿中迅速崩解，并在較短的時間內釋放出大量的藥物，造成局部濃度過高而對腸道黏膜造成強烈的刺激，從而引起腸道的不良反應。

③ 雙氯芬酸鈉原料藥為白色或類白色粉末，易吸潮，直接罐裝因為粉末的流動性差，分散性、附著性、團聚性等現象比較明顯，易存在裝量差異較大、吸潮等問題；且如果不加其他輔料，不能確保用藥的安全性。因此不建議原料藥直接罐裝腸溶膠囊。而通過TSG 技術將其制備成腸溶顆粒后流動性增加，上述分散性，附著性等現象明顯減少，可以使顆粒具有一定的防潮性、緩釋性和腸溶性等，而且腸溶顆粒可作為中間體，將其制備成片劑、膠囊劑等其他劑型，從而保證用藥的安全性，降低對胃腸道的刺激。

本文首先通過雙螺桿濕法制粒技術制備雙氯芬酸鈉腸溶顆粒，而后壓制成片，與參比制劑相比，在pH 6.8 PBS 溶液表現出溶蝕型的釋放特征，可能是由于雙螺桿擠出捏合塊的作用較強，明顯強于通常的濕法制粒，形成的小顆粒比較致密，孔隙率低，隨著表層致密的Eudragit L100-55 的逐漸溶解以及內部乳糖的溶蝕，藥物才逐漸釋放出來。且在制粒過程中形成無數個類似的表面被Eudragit L100-55 溶液潤濕的小顆粒；已溶解的Eudragit L100-55 溶液作為黏合劑被均勻分散在整個顆粒內部，但實際上本制備方式下的Eudragit L100-55 溶液黏度很高，均勻分散需要一定的時間，而此時由于擠壓受熱且加入量很少，部分乙醇可能已經揮發，溶解的Eudragit L100-55重新在表面析出，形成較為致密的一層。在顆粒表面的這一層Eudragit L100-55 可能就是阻止顆粒在胃液中溶解的主要原因。

與參比制劑相比，從溶出結果和藥效學結果來看，自制的雙氯芬酸鈉腸溶片劑可以實現在酸中不溶、堿中釋放的腸溶特性，且在家兔體內的釋放略慢，達峰濃度下降，有利于減少不良反應的發生。與傳統的濕法制粒（如流化制粒[16]、高剪切制粒[17]）相比，TSG 技術具有工藝簡單、操作易行、可實現顆粒連續式生產等諸多優點，在連續制造生產模式中顯示出巨大的優勢和潛力。本研究將其用于制備腸溶型制劑是一個新的嘗試，所得到的腸溶顆粒可進一步制成片劑和膠囊，有望成為一種新的腸溶制劑生產方式。