某院PD-1免疫檢查點抑制劑致不良反應的發生情況及分析

李哲，孫一琦，何超然，李新剛（首都醫科大學附屬北京友誼醫院西藥劑科，北京 100050）

免疫治療是當前腫瘤治療領域中最具前景的研究方向之一，研究表明，當腫瘤細胞表面過表達的程序性細胞死亡配體-1（PD-L1）與主要表達于活化T 細胞的程序性細胞死亡受體-1（PD-1）結合后，T 細胞受體信號傳導通路失活，導致T 細胞的增殖和活化受抑制，從而使腫瘤細胞逃避機體正常的免疫監視[1-2]。而近年來陸續上市的PD-1 免疫檢查點抑制劑可以阻斷PD-1 與PD-L1結合，增強免疫應答。該類藥品在多種腫瘤中療效顯著，客觀緩解率通常在10%～40%[3]。但是，隨著PD-1 免疫檢查點抑制劑的廣泛應用，臨床發現這種治療方法可能會導致諸多不良反應的發生，對患者的生活質量產生較大負面影響，從而中斷腫瘤治療[4]。雖然PD-1 免疫檢查點抑制劑總不良反應發生率較高，但嚴重不良反應發生率約為10%～13%，低于傳統化療的35%～54%[5-6]，故部分患者會選擇在不良反應緩解的情況下再次接受PD-1 免疫檢查點抑制劑治療。本文就PD-1 免疫檢查點抑制劑治療惡性腫瘤期間出現的不良反應，以及不良反應緩解后的再應用情況進行分析。

1 研究對象

共收集到2015年1月1日至2021年3月31日在本院接受PD-1 免疫檢查點抑制劑治療各類惡性腫瘤的患者212 例，共接受574 次治療。本研究涉及患者的基本信息和醫療信息，已通過醫院倫理委員會審批同意，批件號：2021-P2-162-01。

2 方法

2.1 主要治療藥物及用法用量

信迪利單抗注射液（200 mg，q3w）、納武利尤單抗注射液（3 mg·kg－1或240 mg，q2w）、帕博利珠單抗注射液（2 mg·kg－1，q3w）、注射用卡瑞利珠單抗（3 mg·kg－1或200 mg，q3w；200 mg，q2w）、特瑞普利單抗注射液（3 mg·kg－1，q2w）、替雷利珠單抗注射液（200 mg q3w），部分18 周歲以下患者酌情減少劑量。

2.2 研究方法

通過回顧性查閱患者病歷記錄、體溫單、實驗室檢查結果以及影像學檢查結果等，記錄患者接受PD-1 免疫檢查點抑制劑治療期間發生的所有不良反應信息，以不良事件評價標準（CTCAE）5.0 版為依據進行評價，包括不良反應的類別和分級，并根據用藥與不良反應/事件的出現有無合理的時間關系；反應是否符合該藥已知的不良反應類型；停藥或減量后，反應是否消失或減輕；再次使用可疑藥品是否再次出現同樣的反應/事件；反應/事件是否可用合并用藥的作用、患者病情的進展、其他治療的影響來解釋五條標準進行相關性評價。評價結果分為肯定、很可能、可能、可能無關，其中可能無關以上等級的不良反應判定為有關。

2.3 分析方法

應用統計軟件SPSS 22.0 對相關數據進行統計分析，計數信息的比較采用卡方檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

3 結果

3.1 一般資料

212 例患者共接受574 次治療。其中男性136人（64.2%），女性76 人（35.8%），年齡范圍在4～81 歲，其他詳見表1。

表1 212 例患者一般情況Tab 1 General conditions of 212 patients

3.2 不良反應

3.2.1 不良反應數據 212 例患者中，99 例發生不同程度的不良反應，其中35 例患者發生一種不良反應，37 例患者發生兩種不良反應，24 例患者發生三種不良反應，3 例患者發生四種不良反應，最終共記錄193 次不良反應，平均1.95 次/例，不良反應發生例數、嚴重程度分級及相關性評價見表2。

本研究共涉及6 種已上市的PD-1 免疫檢查點抑制劑，使用分布及各自不良反應發生例數見表3。

3.2.2 不良反應分析 采用卡方檢驗，對患者的性別、年齡、是否是一線使用、是否聯合其他抗腫瘤藥物進行不良反應發生率的分析，結果見表4。

表4 不同因素對不良反應率的影響Tab 4 Influence of different factors on the adverse reaction rate

3.2.3 不良反應再激發 99 例發生不良反應的患者中，有72 例在不良反應緩解或不影響后續治療的情況下（33 例痊愈、24 例好轉、15 例未好轉），再次接受PD-1 免疫檢查點抑制劑治療，這些患者中，有15 例出現了新的不良反應，而有23 例再次出現了與先前相同的不良反應，再次出現的不良反應詳情見表5。

表5 不良反應再激發情況Tab 5 Re-stimulation of adverse reactions

4 討論

PD-1 免疫檢查點抑制劑治療惡性腫瘤在諸多臨床試驗中已經被證實為一類安全、有效、廣譜的治療方法[3]，但最早上市的納武利尤單抗也是在2014年才在美國用于黑色素瘤，雖然近些年新藥和相關研究不斷，但仍是一類應用時間較短的治療藥物，且存在超說明書用藥的情況，所以需要對其進行安全性的用藥監護。

在本研究中，較為常見的不良反應有發熱（11.3%）、白細胞降低（10.4%）、全身乏力（7.5%）、轉氨酶升高（6.6%）、血小板降低（6.6%）、肺炎（6.6%）、惡心（6.6%）、皮疹（6.1%）、腹瀉（6.1%）、食欲減退（4.7%）、咳嗽（4.2%）等。該不良反應數據與使用率最高的信迪利單抗注射液說明書中不良反應譜較為相似，信迪利單抗注射液發生率≥10%的不良反應包括發熱、貧血、天門冬氨酸氨基轉移酶升高、丙氨酸氨基轉移酶升高、乏力、白細胞計數降低。其中，除貧血在本研究中的發生率較低（1.9%）外，其他常見不良反應在本研究的發生率均較高，但總體發生率與說明書相比較低，分析原因可能是回顧性研究與Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗的方法差異所致，臨床試驗對受試者的用藥安全性更加重視，記錄也更為詳實。與國外有關PD-1 免疫檢查點抑制劑的臨床試驗相比，本研究中不良反應種類也較為相似，但個別不良反應的發生率有較大不同。如Weber 等[7-13]針對納武利尤單抗的研究顯示發生率最高的不良反應為疲乏，發生率在14%～24.8%。本研究全身乏力不良反應的發生率僅為7.5%，可能的原因一方面是上述國外研究大多是前瞻性研究，對不良反應的觀察更為敏銳；另一方面是國內醫師和患者普遍對乏力的重視程度不足，導致記錄和報告數較低，如周靜文等[14]報道中，PD-1 免疫檢查點抑制劑引起疲乏的不良反應發生率也僅為8.8%，與本文相似。但其不良反應發熱和白細胞降低的發生率與本文相比較低，原因可能是本文納入的病例多為血液內科患者（52.1%），而血液內科患者粒細胞缺乏伴發熱的發生率較高，該現象也同樣出現在其他研究中，如針對霍奇金淋巴瘤的研究中，PD-1 免疫檢查點抑制劑引起發熱的不良反應分別為14%和24.3%[15-16]。本研究共涉及6 種已上市的PD-1 免疫檢查點抑制劑，從表3可知，由于各PD-1 免疫檢查點抑制劑的使用數量參差不齊，可及性差導致觀察到的不良反應發生情況也有較大差異。

表3 PD-1 免疫檢查點抑制劑使用分布及不良反應發生例數Tab 3 Distribution of PD-1 immune checkpoint inhibitors and number of adverse reactions

本研究共記錄了193 次不良反應，按照CTCAE 5.0 的標準對其進行分類，其中141 次的嚴重程度為1～2 級，52 次的嚴重程度為3～5級，總體而言，多數不良反應程度較輕，且在停藥或對癥處理后很快得到緩解，這與國內外相關研究較為類似[7-16]。本研究對每一項不良反應進行相關性評價，相關性為肯定的共4 例，很可能的共24 例，可能的共94 例，可能無關的共71例。肯定和很可能與PD-1 相關的不良反應僅占14.5%，這與多數患者的疾病情況和合并用藥有關，由表4可知，是否聯用其他抗腫瘤藥物對不良反應的發生率有顯著性影響。而212 例患者中，有198 例（93.4%）接受了PD-1 聯合其他抗腫瘤藥物的治療方法，所以許多不良反應與PD-1 免疫檢查點抑制劑的相關性并不強，這也正是臨床會在不良反應緩解或不影響治療的前提下，再次使用PD-1 免疫檢查點抑制劑的原因。

在再次使用PD-1 免疫檢查點抑制劑治療的患者中，共有23 例（31.9%）再次出現了與之前相同的不良反應，大多為發熱這類發生率高且較易控制的不良反應。而其中4 例（2 例皮疹、1 例咳嗽、1 例發熱）不良反應也因為此次再激發試驗陽性而將相關性評價為肯定。此外，有15 例患者出現了新的不良反應，所以在72 例再次接受PD-1 免疫檢查點抑制劑治療的患者中，再次出現不良反應的發生率為52.8%，與總發生率46.7%（99/212）相似，未明顯升高的不良反應發生率也是臨床考慮再次采用PD-1 治療的原因之一。

此外，本研究探討了不同因素對不良反應發生率的影響，除“聯合其他抗腫瘤藥物”對不良反應發生率有顯著性影響外，患者性別、年齡、是否一線使用、是否超適應證用藥、既往是否接受過放療、既往是否接受過靶向治療、合并疾病是否≥3 個系統沒有發現顯著影響。但不能因此而放棄PD-1 免疫檢查點抑制劑聯合其他抗腫瘤藥物的治療方案，因為根據目前的相關研究，PD-1 免疫檢查點抑制劑聯合其他抗腫瘤藥物，尤其是分子靶向藥物，往往能夠產生協同抗腫瘤作用，且在一定程度上可減少用藥劑量，避免耐藥的產生[17-19]。所以聯合用藥具有較大意義，但需要進行安全性監測。

目前許多研究考察PD-1 免疫檢查點抑制劑引起的特殊炎癥不良反應，即免疫相關不良反應（irAEs），主要影響皮膚、消化道、內分泌腺體、肝臟和肺等重要臟器[20-22]，但有專家認為，經PD-1 免疫檢查點抑制劑治療后發生的不良反應均可視作為irAEs[23]。所以，本研究未針對irAEs，而是對發生的所有不良反應進行調查和分析，以提供全面且詳實的臨床數據。

5 小結

PD-1 免疫檢查點抑制劑具有廣而強的抗腫瘤活性，為許多晚期惡性腫瘤患者帶來了新的希望，但在臨床應用中，應該重視其引起的不良反應尤其是嚴重不良反應，臨床醫師以及藥師在患者用藥后進行積極的監測，對不良反應做到早發現、早對癥，在使用前沿治療手段提高有效性的同時，兼顧患者用藥的安全性[24]。