以醫院登記為基礎的初診未轉移肺癌患者的轉移部位分布及生存分析

王澤洲，張 揚，莫 淼，袁 晶，周昌明，沈 潔，馮小雙，吳浩旋，李 航，葉 挺，胡 鴻，陳海泉，鄭 瑩

1.復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤預防部，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海 200032；

2.復旦大學附屬腫瘤醫院胸外科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海200032

肺癌是中國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，發生骨、腦、肺和肝等遠處轉移是肺癌患者死亡和預后差的主要原因。美國2010—2016年診斷的肺癌患者遠處轉移率達57%，其5年相對生存率僅為6%［1］。瑞典2002—2010年癌癥登記數據顯示，56%的肺癌死者有一個或多個轉移部位［2］。日本的一項研究［3］顯示，47.3%的非小細胞肺癌患者在隨訪過程中出現遠處轉移。因此，進一步了解肺癌轉移模式以及不同轉移部位與預后的關系，對肺癌轉移患者的個體化治療至關重要。

目前中國以人群為基礎的腫瘤登記體系很少關注癌癥的轉移情況。一些登記機構會報告TNM分期，但這僅記錄了診斷時有轉移的情況，且通常沒有轉移部位或轉移時間的數據。因為對患者的病情掌握不足與隨訪的缺失，不能掌握治療后發生轉移的情況，所以具有局限性，而以醫院為基礎的腫瘤登記能夠彌補人群登記在這方面的缺陷。復旦大學附屬腫瘤醫院是一所集醫療、教學、科研、預防為一體的三級甲等腫瘤專科醫院，是上海地區腫瘤登記的發源地［4］，建立了國內領先的以醫院為基礎的腫瘤登記系統。采用診療病史隨訪、電話隨訪和死因數據庫匹配的主動隨訪和被動隨訪相結合的方式，對患者的復發、轉移和生存情況進行全面隨訪。截至目前，該腫瘤登記系統已累積登記了2008—2017年就診的約2萬例住院治療肺癌患者的較為完善的臨床和隨訪數據［5-6］。本研究旨在通過分析以醫院登記為基礎的初診未發生轉移但在隨訪過程中發生轉移的肺癌患者，報告轉移部位分布和轉移后的生存狀況，為肺癌患者的治療和生存管理提供真實世界數據支持。

1 資料和方法

1.1 研究對象

研究對象納入流程見圖1，基于2008—2017年于復旦大學附屬腫瘤醫院住院就診（住院手術、住院放療或住院化療）的肺癌患者，納入初診未發生轉移但在隨訪過程中發生轉移的肺癌患者，共計1490例進入本研究。

圖1 研究對象納入流程圖Fig.1 Flowchart of patients’ recruitment

1.2 資料收集

本研究納入分析的變量包含以下內容：性別；診斷時年齡；病理組織學亞型；首次治療時間；轉移信息，包括轉移部位、轉移時間，在轉移部位分布分析中，又進一步將轉移部位分為單部位轉移和多部位轉移，或按轉移部位細分為肝轉移（單純肝轉移、肝臟合并其他部位轉移）、肺轉移（單純肺轉移、肺合并其他部位轉移）、骨轉移（單純骨轉移、骨合并其他部位轉移）和腦轉移（單純腦轉移、腦合并其他部位轉移）；結局相關信息，包括是否死亡、死亡時間及末次隨訪時間等。

研究中患者的轉移信息和結局信息通過隨訪獲取。隨訪是通過主動隨訪和被動隨訪相結合完成的，共3種手段。首先是病史隨訪，通過查詢患者在復旦大學附屬腫瘤醫院的診療信息，識別患者的復發、轉移、第二原發、死亡事件，最新診療記錄日期為末次隨訪日期；其次是電話隨訪，在隨訪計劃規定的時間段內，患者如沒有就診記錄，則由專職隨訪人員電話聯系患者或家屬，詢問并記錄相關隨訪信息；第三是死因數據鏈接，與各省級疾病預防控制中心的腫瘤登記系統和死因登記系統進行數據鏈接和匹配，獲得患者死亡信息。隨訪周期為至少每年1次，直至死亡發生終止隨訪。本研究隨訪統計時間截至2020年11月1日。詳細的隨訪計劃見本團隊前期文章［5-6］。

1.3 統計學處理

研究診斷時年齡、性別、診斷時期和組織學亞型對轉移分布的影響，計數資料比較采用χ2檢驗。檢驗水準采用雙側α=0.05，P＜0.05為差異有統計學意義。生存分析終點事件為全死因死亡，如在末次隨訪時未發生終點事件或未知終點事件，則在末次隨訪時間點按刪失數據處理，生存時間定義為從首次轉移日期到死亡或刪失日期的時間。統計指標采用觀察生存率，即總生存（overall survival，OS）率。根據組織學亞型和轉移部位分類，應用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并估計對應轉移后的1、3和5年OS率及其95% CI。應用COX回歸模型研究診斷時年齡、性別、組織學亞型、診斷時期和不同轉移部位對轉移后生存的影響。統計分析使用R軟件（3.6.0）進行計算。

2 結果

本研究納入的1490例患者中，男性占65.0%（969例），診斷時平均年齡為（58.5±9.9）歲，腺癌患者占60.7%（905例）。研究的中位隨訪時間為40.8個月，隨訪期間全死因死亡937例。基線特征詳見表1。

表1 2008—2017年肺癌轉移患者基本信息Tab.1 Baseline characteristics of lung cancer patients in this study from 2008 to 2017［n (%)］

67.7%的患者僅發生單部位轉移，而32.3%的患者有多部位轉移。常見的轉移部位依次為骨（33.8%）、腦（33.6%）、肺（22.8%）、肝（12.0%）和腎上腺（3.7%）。單純骨轉移患者比例為18.2%，骨合并其他部位轉移比例為15.6%；單純腦轉移患者比例為22.3%，腦合并其他部位轉移比例為11.3%；單純肺轉移患者比例為11.6%，肺合并其他部位轉移比例為11.2%；單純肝轉移患者比例為5.2%，肝合并其他部位轉移比例為6.8%；單純腎上腺轉移患者比例為1.3%，腎上腺合并其他部位轉移比例為2.4%。年輕、女性、小細胞癌患者更容易發生腦轉移；腺癌更容易發生肺轉移；年齡大的小細胞癌患者更容易發生肝轉移；腎上腺轉移在男性患者中更為多見。肺癌轉移患者轉移部位分布詳見表2。

表2 肺癌轉移患者轉移部位分布Tab.2 Distribution of metastases in lung cancers［n (%)］

發生轉移后，肺癌轉移患者總體的1、3和5年OS率分別為65.5%（95% CI：62.9～68.0）、35.2%（95% CI：32.4～38.0）和21.0%（95%CI：18.2～23.9）。單部位轉移患者為65.7%（95% CI：62.5～68.7）、36.3%（95% CI：32.9～39.8）和23.5%（95% CI：20.1～27.2）；多部位轉移患者為65.2%（95% CI：60.6～69.4）、32.9%（95% CI：28.2～37.7）和16.4%（95%CI：12.3～21.1）。肺、骨、腦、肝和腎上腺單部位轉移患者的1、3和5年OS率分別為65.7%（95%CI：62.5～68.7）、36.3%（95% CI：32.9～39.8）和23.5%（95% CI：20.1～27.2），單部位轉移與多部位轉移的生存詳見表3。

表3 肺癌轉移患者發生轉移后的生存Tab.3 Survival after metastasis in patients with lung cancer metastasis

單部位轉移患者的中位生存時間為22.3個月。其中肺轉移患者中位生存時間為39.3個月。與肺轉移相比，骨（HR=2.258）、腦（HR=1.706）、肝（HR=3.692）和腎上腺（HR=2.408）轉移的預后更差（表4）。

表4 肺癌轉移患者不同轉移部位死亡的HRTab.4 HR of death at different metastatic sites in patients with lung cancer metastasis

3 討 論

本研究基于國內領先的單中心惡性腫瘤患者長期隨訪數據庫，是目前已知國內最大規模的肺癌患者轉移特征與生存狀況研究。為了解中國肺癌患者治療后的轉移和預后情況提供了真實世界數據，也為患者的個體化治療提供了參考。

肺癌較常見的轉移部位包括骨、腦、肺、肝等。基于美國監測、流行病學和最終結果（the Surveillance,Epidemiology and End Results，SEER）數據庫的研究［7］顯示，美國肺癌轉移患者中發生骨、腦、肺和肝轉移的比例分別約50%、33%、41%和22%，其中單獨骨、腦、肺和肝轉移的比例分別約20%、15%、17%和10%。瑞典家庭癌癥數據庫［2］數據報告，骨、神經系統、呼吸系統、肝和腎上腺轉移的比例分別為34%、39%、18%、20%和8%。中國單中心小樣本研究［8-9］顯示，骨、腦、肺、肝和腎上腺轉移的比例分別為39%～45%、20%～23%、16%～29%、15%～18%和7%～12%。本研究患者骨轉移、肺轉移的比例低于美國人群，與瑞典人群接近；肝轉移、腎上腺轉移比例略低于瑞典人群；腦轉移比例與既往報道基本一致。

本研究顯示，腦轉移在年輕、女性、小細胞癌患者中更容易發生；肺轉移容易發生于腺癌；肝轉移也在小細胞癌患者中容易發生。靶器官的微環境被認為是轉移的重要因素［10］。腺癌可能比其他組織學亞型在含有腺體的組織中更容易生長，而小細胞癌可能在含有神經內分泌細胞的神經系統和肝臟中具有優勢。在分子水平上，不同的組織學亞型可能有不同的轉移相關的基因表達譜［11-12］。研究表明，老年患者存在細胞增殖慢［13］、激素濃度和細胞對激素的反應性改變［14］，以及血管生成受損［15］等可能降低惡性腫瘤攻擊性的機制。另外，老年患者可能在腦轉移發生之前就已經死亡，或轉移在患者免疫激活的其他部位被抑制，而腦是免疫特權部位。年輕患者的生存期更長，因此增加了發生轉移的風險。

不同轉移部位患者的預后具有差異性。常見轉移部位中，單純肺轉移患者的預后相對最好，但發生肺合并其他部位轉移患者生存率明顯下降。骨是本研究患者中最常發生轉移的部位，其預后比肺轉移更差。骨痛、骨折、脊髓或神經受壓癥狀、堿性磷酸酶升高、高鈣血癥是肺癌患者發生骨轉移的高危因素［16］。有研究［17］報告，46%的肺癌骨轉移患者會并發骨相關事件。肺癌骨轉移患者一旦發生骨相關事件，生存期將縮短近一半。隨著影像學技術的進步，腦轉移的檢出率也逐漸增高，≤60歲的非鱗狀細胞癌患者和縱隔淋巴結腫大（＞2 cm）被認為與腦轉移率高相關［18］。由于血腦屏障會抑制治療藥物進入腦實質，所以預防性顱腦照射可能更能使患者獲益［18］。肝轉移患者的生存預后最差，由于肝臟腫瘤微環境的特異性，目前免疫治療的效果不佳［19］。肝轉移如果導致肝臟受損，會影響人體的解毒和代謝，進而影響患者后續的治療，而且肝臟有雙重血液供應，容易造成腫瘤播散，導致病情惡化。肺癌腎上腺轉移的研究目前國內尚不多，有研究［20］報道，肺癌患者同側腎上腺轉移灶與淋巴系統播散有關，而對側腎上腺轉移灶則可能與血液系統有關。發生同側腎上腺轉移患者的預后要好于對側腎上腺轉移的患者，有研究數據［20］顯示，手術同時切除原發肺腫瘤及身體同側的腎上腺轉移灶的患者5年生存率高達83%，而發生身體對側腎上腺轉移的患者5年生存率是0%。

因為研究對象構成不同，本研究結果不宜直接與以人群為基礎的腫瘤登記報告結果比較，上海市戶籍人口的Ⅳ期肺癌1、3和5年OS率分別為34.0%、9.8%和5.3%［21］，但這也可以從側面反映通過規范治療肺癌可以顯著改善患者的生存預后。

本研究仍存在若干缺陷：首先，缺少治療方式的信息，缺少診斷時臨床分期等數據，無法進一步分層分析相應的生存率。除患者個體因素、腫瘤相關因素外，治療相關因素也對患者預后具有顯著影響。若不治療，患者診斷發現腦、肝轉移后的中位生存期均不足3個月，腎上腺轉移也僅為3個月左右。近年來對不同器官轉移治療的研究進展迅速，預后逐漸好轉，為患者帶來了長期生存的希望。例如，立體定向放射治療及各種分子靶向治療等手段綜合治療能使非小細胞癌腦轉移患者生存期明顯延長［22］；血管生成抑制劑和程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）免疫檢查點抑制劑聯用能夠顯著延長肺癌肝轉移患者的OS和無進展生存期（progression-free survival，PFS）［23］，本研究假設所有患者均接受了當時的標準治療。其次，轉移信息的獲取依賴于復旦大學附屬腫瘤醫院患者復診記錄，對于后續復診不在復旦大學附屬腫瘤醫院的患者，通過電話隨訪和死亡信息鏈接，無法獲取完整的轉移發生的信息，對轉移的發生率可能有所低估。第三，患者中位轉移后隨訪時間未滿5年，其5年生存率可能存在偏倚。但鑒于目前基于中國肺癌患者轉移特征的研究較少，本研究結果具有一定價值：首先，本研究是目前國內樣本量最大的肺癌患者轉移特征與生存狀況研究；其次，本研究通過對轉移時間和轉移部位的記錄，確切地反映患者轉移后的真實生存時間，減少了偏倚。