近視的病因研究新進(jìn)展

慕璟玉，王 雁，瀏 夢，張 芮，高云仙

?KEYWORDS:myopia; pathogeny; genetic; environment; review

0引言

近年來，近視及其并發(fā)癥已經(jīng)成為影響視覺健康的主要威脅之一。全球近視患病率急劇上升，且有低齡化趨勢。其中高度近視易形成豹紋狀眼底、視盤傾斜、視盤旁區(qū)萎縮弧及后鞏膜葡萄腫等眼底改變[1]，并可引起如黃斑病變、青光眼、白內(nèi)障、玻璃體混濁、視網(wǎng)膜脫離與劈裂等嚴(yán)重并發(fā)癥[2]。流行病學(xué)調(diào)查顯示：近年來全球近視患病率很高，特別是東亞地區(qū)年輕人近視患病率可達(dá)80%～90%[3]，2019-04我國國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布2018年中國兒童青少年總體近視率為53.6%，其中初中生近視率為71.6%，高中生達(dá)81.0%，而高三學(xué)生高度近視(high myopia, HM)人數(shù)占近視人數(shù)的21.9%[4]。不僅是以我國為首的東亞、東南亞近視患病率高，歐美等西方國家的近視率也在逐年上升[5-6]。

預(yù)計到2050年，中國兒童青少年的近視患病率約為84%[7]，全世界約50%人口也將伴有不同程度的近視，其中世界人口高度近視患病率約為9.8%[8]。近視將會成為全球最常見的不可逆致盲原因之一。2015年世界衛(wèi)生組織(world health organization, WHO)成立國際近視研究院(international myopia institute, IMI)，其目的是解決近視相關(guān)的公共衛(wèi)生問題[9]。為了對近視發(fā)病進(jìn)行更好的防控，因此有必要對其病因進(jìn)行研究分析，現(xiàn)綜述如下。

1近視的遺傳因素

1.1單純性近視單純性近視(simple myopia, SM)是指患者眼球發(fā)育穩(wěn)定之后的近視，眼球屈光度低于-6.00D，眼部沒有明顯的器質(zhì)性病變。相關(guān)研究認(rèn)為其發(fā)生與遺傳和環(huán)境相互作用有關(guān)，其中環(huán)境因素可能在單純性近視中起到更重要的作用[10]。胡誕寧等[11]的《近視眼學(xué)》記載了6個與單純性近視相關(guān)的基因位點(diǎn)：MYP6、22q12、608908；MYP7、1lql3、609256；MYP8、3q26、609257；MYP9、4q12、609258；MYP10、8p23、609259；MYP14、lq36、610320。2019年Cai等[12]總結(jié)THBS2、6q27、188061；STAG1、3q22.3、604358；LTBP1、2p22.3、150390；DCN、12q21.33、125255；NPLOC4/TSPAN10、17q25.3、606590；HERC2/OCA2、15q13.1、605837/611409；LINC00340、6P22.3、616610；SLC14A2、18q12.3、601611；ARID2-SNAT1、12q12；DIS3L-MAP2K1、15q22.31、176872等相關(guān)基因位點(diǎn)與單純性近視相關(guān)。

1.2病理性近視病理性近視(pathological myopia, PM)是指眼球屈光度大于-6.00D并伴有眼軸進(jìn)行性延長、球壁組織變薄及眼底退行性變性的眼部屈光不正，眼底常有Fuch斑、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮、后鞏膜葡萄腫、黃斑部漆裂紋、黃斑出血及視網(wǎng)膜劈裂等改變[13]，且易誘發(fā)嚴(yán)重的并發(fā)癥，常導(dǎo)致視力損害或致盲。目前多認(rèn)為PM是遺傳和環(huán)境因素共同導(dǎo)致的[14]，其中遺傳因素起決定性作用，通常表現(xiàn)出明顯的家族聚集[15]，遺傳方式一般分為常染色體隱性遺傳(autosome recessive, AR)、常染色體顯性遺傳(autosomal dominant, AD)及X連鎖隱性遺傳(X-linked recessive, XR)等[11]。早年的研究主要來自家庭連鎖分析、候選基因及外顯子組測序等，近幾年隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)和遺傳學(xué)的發(fā)展，大家最關(guān)注的研究方法是全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome wide association study, GWAS)，GWAS是指在人類全基因組范圍內(nèi)找出存在的序列變異，即單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)，從中篩選出與疾病相關(guān)的SNP。GWAS是在全基因組范圍搜尋與疾病表型相關(guān)的遺傳變異，無需提前假設(shè)某些與疾病相關(guān)的基因或位點(diǎn)，這種特性適合系統(tǒng)的捕捉更多與近視相關(guān)易感基因[16]。下面就近年來通過GWAS發(fā)現(xiàn)的一些新成果進(jìn)行闡述，具體見表1。

表1 高度近視相關(guān)的SNPs

首先，我們可以通過基因遺傳可能預(yù)測近視的發(fā)生，實際上，它不可能100%的預(yù)測到每個人的遺傳風(fēng)險，但可以提供一些遺傳的預(yù)測信息以避免高度近視的發(fā)生。其次，基因檢測可能對預(yù)防和治療近視方面提供個性化方案，但迄今為止尚無研究證據(jù)支持。綜上所述，遺傳預(yù)測是可以延緩或提前預(yù)防近視的發(fā)展，應(yīng)該加強(qiáng)基因遺傳的研究，用科研提供最有力的證據(jù)去更好地推動近視的防控工作。

2近視的環(huán)境因素

2.1戶外活動和自然采光大量研究證明，戶外活動的時間越長，近視的發(fā)生率越低。Pan等[10]對2 346名7年級學(xué)生進(jìn)行隨訪至到他們進(jìn)入高中階段，發(fā)現(xiàn)增加戶外活動時間可將7年級近視率下降33.4%。臺灣教育部提出“天天120”政策，發(fā)現(xiàn)戶外活動120min的政策干預(yù)扭轉(zhuǎn)了臺灣小學(xué)生近視患病率逐年增加的趨勢[28]。Ho等[29]采用Meta分析的方法對15 081名兒童分析發(fā)現(xiàn)，亞洲人暴露于戶外光線可以將近視的發(fā)生率降低約50%，平均等效球鏡度數(shù)(spherical equivalent refraction, SER)降低了32.9%，軸向伸長率降低24.9%。Tsai等[30]1a內(nèi)對6 796名臺北二年級學(xué)生分別于6月和12月的兩次隨訪檢查，最后觀察到近視眼的夏季SER進(jìn)展率為冬季的80%，可能是夏季暴露在日光下的時間更多所造成的。Sánchez-Tocino等[31]的研究也證明自然光照時間越少，近視的進(jìn)展越快。因為戶外環(huán)境有著豐富的紫光(VL，360～400nm波長)可能抑制高度近視的進(jìn)展和眼軸的延長[32]。總之，建議學(xué)生每天應(yīng)該參加2h以上的戶外活動，即便在戶外沒有進(jìn)行體育運(yùn)動，自然光照也有助于抑制近視的進(jìn)展。

2.2近距離用眼和電子設(shè)備的使用2019年底新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019, COVID-19)疫情的發(fā)生，全國青少年兒童“停課不停學(xué)”進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)授課模式，大規(guī)模近距離使用電子產(chǎn)品讓我國的近視防控工作面臨巨大的壓力和挑戰(zhàn)。相關(guān)研究表明近距離用眼與近視有關(guān)[33]。P?rssinen等[34]對240例近視兒童進(jìn)行22a隨訪研究發(fā)現(xiàn)近距離工作時間增加與高度近視的發(fā)生相關(guān)。Fan等[35]對5 200名7～15歲兒童進(jìn)行了39個近視相關(guān)基因的縱向評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中有5個變體與近距離工作相關(guān)。Wen等[36]納入86名兒童使其配戴Clouclip(一種新開發(fā)的可測量工作距離和眼平照度的設(shè)備)1wk，以獲取客觀數(shù)據(jù)結(jié)果支持近距離工作強(qiáng)度和近視相關(guān)。Hansen等[37]對丹麥1 443名16～17歲青少年做前瞻性的觀察研究，發(fā)現(xiàn)青少年使用電子屏幕>6h/d與使用電子屏幕<2h/d相比患近視的風(fēng)險大約增加1倍。Harrington等[38]針對愛爾蘭兒童研究表明使用電子屏幕>3h/d的近視患病率更高。所以，兒童青少年每天使用電子設(shè)備應(yīng)該不超過2～3h，眼睛距離屏幕不得低于33cm標(biāo)準(zhǔn)線。

2.3閱讀時間和閱讀背景Singh等[39]研究表明兒童近視的發(fā)生與其每天學(xué)習(xí)超過4h有關(guān)。Yang等[6]發(fā)現(xiàn)受過高等教育的人近視患病率上升得更快，間接說明學(xué)習(xí)時間越長,患近視的風(fēng)險越高。相關(guān)研究表明，近視的發(fā)展與脈絡(luò)膜變薄有關(guān)[40]，Aleman等[41]針對7名青年進(jìn)行光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)(optical coherence tomography, OCT)測量發(fā)現(xiàn)，在閱讀白底黑字時，脈絡(luò)膜(視網(wǎng)膜后部的高度灌注層)僅在1h內(nèi)變薄了約16μm，而在閱讀黑底白字時，脈絡(luò)膜厚了約10μm，因此，閱讀黑屏白字可能會抑制近視。Wang等[42]發(fā)現(xiàn)無論兒童閱讀姿勢是不是正確和年級高低與否，閱讀材料字體越小，閱讀距離就越近。綜上，建議兒童青少年每天學(xué)習(xí)盡量不超過4h，且盡可能用大字體和黑屏白字的閱讀背景學(xué)習(xí)。

2.4睡眠相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查研究證明睡眠與近視的發(fā)生有關(guān)。Ayaki等[43]采取橫斷面研究用調(diào)查問卷的形式研究，顯示為兒童近視(尤其是HM)與其睡眠質(zhì)量的下降有顯著聯(lián)系。Jee等[44]對韓國3 625名12～19歲學(xué)生進(jìn)行橫斷面調(diào)查研究，結(jié)果表明睡眠時長>9h/d與<5h/d的兒童青少年相比近視患病率低41%。Liu等[45]對中國沈陽13 642名9～18歲學(xué)生進(jìn)行橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)睡眠時間<8h/d與視力下降相關(guān)。Liu等[46]對6 295名學(xué)齡兒童進(jìn)行了24mo的隨訪，發(fā)現(xiàn)晚睡是近視患病率的1個危險因素。綜上所述，家長和學(xué)生個人應(yīng)該重視睡眠問題，保證兒童青少年有著充分的睡眠時間(至少8～10h/d)、良好的睡眠質(zhì)量和早睡的習(xí)慣。

2.5飲食營養(yǎng)很多觀察性研究表明血液維生素D[25-羥基維生素D, 25(OH)D]的濃度與近視之間呈負(fù)相關(guān)。Tang等[47]對25(OH)D濃度與近視的關(guān)系進(jìn)行Meta分析表明較低濃度的25(OH)D與近視的風(fēng)險增加有關(guān)。有相關(guān)文獻(xiàn)報道高糖飲食是近視發(fā)生的重要危險因素之一，長期高糖飲食會改變體內(nèi)血糖、胰島素、胰高血糖素水平，於亭等[48]總結(jié)糖代謝可能消耗硫胺素焦磷酸(thiamine pyrophosphate, TPP)參與乙酰膽堿信號通路、激活胰島素磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)信號通路來引發(fā)軸性近視，高糖飲食可能通過高胰島素血癥升高胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)水平、降低胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3(insulin-like growth factor binding protein 3, IGFBP-3)水平來參與近視的發(fā)生發(fā)展?？傊?，建議兒童青少年應(yīng)攝取足量的維生素D并且嚴(yán)格控制糖分的攝入。

2.6環(huán)境污染有研究證明長期暴露于污染的空氣與近視的發(fā)展有關(guān)。Wei等[49]對臺灣兒童檔案選擇截至2000-01-01 6～12歲兒童進(jìn)行回顧性隊列研究，發(fā)現(xiàn)近視患病率隨暴露于顆粒物(particulate matter 2.5, PM2.5)和氮氧化物(nitrogen oxides, NOx)濃度的增加而增加；Chua等[50]對572名新加坡3歲兒童進(jìn)行前瞻性出生隊列研究，發(fā)現(xiàn)兒童從出生到6月齡前接觸被動吸煙，會稍微增加早發(fā)近視的風(fēng)險。Li等[51]發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前和產(chǎn)后較高的環(huán)境煙草煙霧(environment tobacco smoke, ETS)暴露量與學(xué)齡前兒童較高的早發(fā)散光風(fēng)險有關(guān)。社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、城市化進(jìn)程的迅速推進(jìn)，空氣污染隨之而來，基于此國家也采取相關(guān)措施，呼吁青少年也要增強(qiáng)保護(hù)環(huán)境意識的同時盡可能避免接觸到污染的空氣。吸煙已經(jīng)被WHO稱為人類的“第五種威脅”，提醒父母吸煙不僅有害自身健康還有可能增加孩子患近視的風(fēng)險。

3近視的其他影響因素

3.1年齡和性別愛爾蘭的研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)相比6～7歲的兒童，12～13歲兒童的近視患病率明顯更高[38]。Rudnicka等[52]納入143篇文章的Meta分析表明年齡1～18歲的中東亞15歲青少年受試者近視患病率可達(dá)69%，在青春期晚期，女孩近視的可能性是男孩的2倍。Dong等[7]對2018-10之前中國3～19歲的兒童和青少年近視相關(guān)22項研究進(jìn)行Meta分析表明女孩患病率高于男孩。女孩近視率高于男孩，這可能與其眼球生理構(gòu)成不同有關(guān)，男性中央前房深度和顳側(cè)房角寬度均明顯大于女性[53]；也可能與生活方式不同有關(guān)。年齡越大患近視風(fēng)險越大，這可能和學(xué)習(xí)時間有關(guān)。

3.2種族Wen等[54]發(fā)現(xiàn)與非西班牙裔白人兒童相比，亞洲兒童近視患病率更高。Rudnicka等[52]研究發(fā)現(xiàn)東亞人與非洲黑人相比近視患病率更高。愛爾蘭調(diào)查發(fā)現(xiàn)非白人種族的兒童近視患病率更高[38]，Tideman等[55]研究發(fā)現(xiàn)非歐洲血統(tǒng)的孩子更易患近視。Zhang等[56]研究在中國南方云南省漢族比傣族、布依族、哈尼族三個少數(shù)民族更易近視。根據(jù)以上研究總結(jié)黃人種族比白人種族、黑人種族近視患病率更高，在中國漢族比其他某些少數(shù)民族近視率稍高，這也可能與民族習(xí)慣或教育強(qiáng)度等有關(guān)。

3.3體質(zhì)量相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)過高或過低都是近視發(fā)生的危險因素。Yang等[6]基于1983年到2017年150多萬名奧地利入伍士兵的數(shù)據(jù)BMI過輕與近視的發(fā)生相關(guān)。愛爾蘭的一項基于1 626名兒童數(shù)據(jù)分析得出肥胖者近視患病率更高[38]。Tideman等[55]用前瞻性研究對5 711名6歲兒童進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)BMI超標(biāo)與近視發(fā)生有關(guān)。醫(yī)務(wù)人員、父母及老師應(yīng)該對兒童青少年提供有效的健康宣教，對其加強(qiáng)健康生活方式監(jiān)督的同時，保證合理的飲食攝入和運(yùn)動鍛煉，最終達(dá)到正常的體質(zhì)量指數(shù)以更好地防控近視的發(fā)生。

4結(jié)語

綜上所述，近視的病因相當(dāng)復(fù)雜，研究至今尚未有統(tǒng)一定論，一般認(rèn)為是遺傳和環(huán)境因素共同作用，在遺傳因素?zé)o法改變的前提下，可以從環(huán)境因素入手來預(yù)防近視的發(fā)生及延緩近視的發(fā)展。其中環(huán)境因素里的戶外活動、近距離工作、電子設(shè)備使用、讀寫習(xí)慣、環(huán)境污染等都與近視的發(fā)展有著密切關(guān)聯(lián)。所以在孩子沒有近視之前，應(yīng)加強(qiáng)戶外活動、保證充足的睡眠、合理膳食、糾正坐姿及控制電子設(shè)備使用時間等。近視一旦發(fā)生則應(yīng)及時進(jìn)行正確干預(yù)，將近視度數(shù)的增長控制在最小范圍內(nèi)。

相關(guān)研究表明控制環(huán)境等風(fēng)險因素可以降低兒童青少年眼軸延長和近視發(fā)生率，所以通過評估近視病因的風(fēng)險因素，可以幫助識別可能有高度近視風(fēng)險的兒童，以提早進(jìn)行防控，尋找最佳防控方法及個性化的干預(yù)措施。隨著現(xiàn)代科技的發(fā)展和分子遺傳學(xué)的深入，更多近視相關(guān)基因被發(fā)現(xiàn)，從遺傳學(xué)的角度進(jìn)一步探索近視發(fā)病的內(nèi)在分子機(jī)制，不斷提高我們對近視的認(rèn)識，將近視發(fā)生發(fā)展的研究提升到分子遺傳機(jī)制的研究水平，可以更精準(zhǔn)地把握近視的本質(zhì)，為兒童青少年近視提供最好的防控措施。總之，我們應(yīng)加大對近視分子遺傳學(xué)的研究，為將來近視預(yù)防研究奠定基礎(chǔ)。