GP、TP及TPF誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療治療局部晚期鼻咽癌的安全性及近期療效分析

文洪永

鼻咽癌是我國最常見的頭頸部腫瘤之一，尤其高發(fā)于我國南方地區(qū)，年發(fā)病率為（30～80）/10 萬人[1],發(fā)病率雖高，但總體預(yù)后較好。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，尤其是調(diào)強(qiáng)放射治療(Intensity modulated radiation therapy，IMRT)的發(fā)展與普及，使同步放化療方案成為局部晚期鼻咽癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療[2]，也使該病的局部控制率達(dá)到80%以上，而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移成為其治療失敗的主要原因[3，4]。有研究表明誘導(dǎo)化療可通過縮小原發(fā)腫瘤體積及早期根除微轉(zhuǎn)移而降低鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[5]。2009年一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照研究首次明確了誘導(dǎo)化療（TP 方案）聯(lián)合同步放化療比單獨(dú)同步放化療有更好的總生存[6]。隨后，國內(nèi)大型隨機(jī)對(duì)照研究顯示，同步放化療前使用 3 周期改良的 TPF 或GP 方案誘導(dǎo)化療，可明顯提高局部晚期鼻咽癌患者的總生存、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存及無瘤生存[7～9]。然而，局部晚期鼻咽癌最優(yōu)的誘導(dǎo)化療方案尚未明確，本研究旨在比較GP、TP、TPF 誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療治療局部晚期鼻咽癌的安全性及近期療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料本研究回顧性分析2016年1月～2020年12月在我院接受治療且病理證實(shí)為鼻咽癌的76 例患者臨床資料。根據(jù)誘導(dǎo)化療方案分為TP 組（25 例）、TPF 組（30 例）和GP 組（21 例）。三組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 三組患者基線資料比較[n（%）]

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①患者均行鼻咽腫物活檢，診斷明確為鼻咽癌，臨床分期為Ⅲ～Ⅳa 期（參照AJCC分期第 8 版）；②年齡18～75 歲；③ECOG 評(píng)分≤2分；④白細(xì)胞≥4×109/L，血紅蛋白≥90g/L，血小板≥100×109/L；⑤谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶<1.5 倍正常值上限，肌酐清除率≥60ml/min。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①初診即有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；②既往有惡性腫瘤病史，或本次為雙原發(fā)腫瘤者；③孕婦或哺乳期者；④原發(fā)灶或淋巴結(jié)行手術(shù)治療者（活檢除外）。

1.3 治療方法

1.3.1 誘導(dǎo)化療 GP 方案：吉西他濱1 000mg/m2，d1、d8，順鉑25mg/m2，d1～3；TP 方案：多西他賽75mg/m2， d1，順鉑25mg/m2，d1～3；TPF 方案：多西他賽 60mg/m2， d1，順鉑20mg/m2，d1～3，氟尿嘧啶600mg/m2，d1～5。三種誘導(dǎo)化療均為3 周方案。誘導(dǎo)化療2～3 個(gè)療程后再行同步放化療，同步化療使用順鉑（80～100mg/m2） 2～3 個(gè)療程，每3 周重復(fù)，化療期間監(jiān)測血常規(guī)及肝腎功能，必要時(shí)給予升高白細(xì)胞及血小板、護(hù)肝等對(duì)癥治療，出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)時(shí)暫停治療。

1.3.2 放療 各組均在2～3 周期誘導(dǎo)化療結(jié)束后3周左右行放療。所有患者均采用仰臥位，含口塞，給予頭頸肩膜固定，定位CT 掃描范圍為頭頂至鎖骨頭下2cm，層距為3mm。處方劑量如下：腫瘤原發(fā)病灶(GTVnx)及陽性淋巴結(jié)(GTVnd)區(qū)域分別為69.75Gy 和66Gy，高危臨床靶區(qū)(CTV1)及低危臨床靶區(qū)（CTV2）分別為62Gy 和52.7Gy，放療1 次/d， 5 次/周，總共31 次，處方劑量要求及正常組織限量均依據(jù)QUANTEC 標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。

1.4 觀察指標(biāo)治療期間定期復(fù)查三組患者的血象及生化指標(biāo)等。放化療結(jié)束后1 個(gè)月分別復(fù)查血象、電子鼻咽鏡、鼻咽+頸部MRI 等相關(guān)檢查，分析三組患者近期療效及不良反應(yīng)。近期療效參照實(shí)體瘤治療后評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）[10]。完全緩解（CR）：所有靶病灶均消失；部分緩解（PR）：所有靶病灶長徑之和縮小≥30%；進(jìn)展（PD）：所有靶病灶長徑之和增加≥20%或者出現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定（SD）：所有靶病灶長徑之和縮小<30%，或者增加<20%。有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。化療毒副反應(yīng)參照常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 4.0（CTCAE 4.0）[11]，放療期間患者毒副反應(yīng)參照RTOG 急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[12]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0 軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組誘導(dǎo)化療患者近期療效比較三組患者近期療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

表2 三組患者近期療效比較[n（%）]

2.2 三組誘導(dǎo)化療患者不良反應(yīng)比較三組患者在治療期間均未出現(xiàn)致死性不良反應(yīng)，GP 組白細(xì)胞減少發(fā)生率和中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率均高于TP 組及TPF 組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；GP 組血小板減少發(fā)生率高于TP 組及TPF 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。TPF 組放射性口腔粘膜炎發(fā)生率高于TP 組及GP 組，但與GP 組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。TP 組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率與TPF 組相當(dāng)，但高于GP 組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

表3 三組患者不良反應(yīng)比較[n（%）]

3 討論

化療對(duì)鼻咽癌治療有效，對(duì)于局部晚期患者，在IMRI 基礎(chǔ)上行同步化療可以明顯改善預(yù)后，但是目前最佳的放化療結(jié)合模式尚不清楚，誘導(dǎo)化療又名新輔助化療，因化療在放療之前，有以下優(yōu)勢：①能快速降低腫瘤負(fù)荷，明顯改善臨床癥狀，腫瘤的縮小對(duì)放療計(jì)劃的制定及正常組織的保護(hù)更有利，達(dá)到“以時(shí)間換空間”的效果；②放療前腫瘤組織血供良好，藥物在腫瘤組織中有效濃度更高，效果更好；③可直接殺滅微小轉(zhuǎn)移腫瘤；④患者還未接受其他抗癌治療，依從性和耐受性較好。一項(xiàng)Meta 分析結(jié)果顯示[13]，納入研究的4 223 例鼻咽癌患者，與單獨(dú)同步放化療患者相比，做了誘導(dǎo)化療的患者總生存（P=0.006）、無進(jìn)展生存（P=0.006）均有明顯提高。另有Ⅱ期臨床研究也得出同樣結(jié)論[6，14，15]，鼻咽癌患者能從高強(qiáng)度的化療方案中得到更好的疾病控制效果及更高的總生存。2016年一項(xiàng)Ⅲ期前瞻性研究得出結(jié)論[7]，同期放化療前使用 3 周期改良的 TPF 方案誘導(dǎo)化療，明顯降低了治療失敗率（P=0.034），顯著提高了總生存率（P=0.029），這一研究也使局部晚期鼻咽癌的誘導(dǎo)化療成為研究熱點(diǎn)。

對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌，一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究顯示[16]，GP 方案的無進(jìn)展生存（中位時(shí)間，7.0月vs 5.6月，P<0.001）和總生存（中位時(shí)間，29.1月vs 20.9月，P=0.0025）明顯好于PF 方案。另一項(xiàng)前瞻性、多中心、大樣本的Ⅲ期臨床研究顯示[9]，GP 誘導(dǎo)化療較標(biāo)準(zhǔn)治療可明顯改善局部晚期鼻咽癌的3年無瘤生存率（85.3% vs 76.5%，P=0.001）和總生存率（94.6% vs 90.3%，HR=0.43）。在GP 誘導(dǎo)化療不良反應(yīng)方面，有研究認(rèn)為[17]，該方案的主要毒副作用為骨髓毒性，其中血小板下降最為多見，血小板輕微下降一般觀察即可，化療完成后可上升至正常，但若出現(xiàn)4 級(jí)血小板下降，特別是有出血傾向患者，則要靜脈補(bǔ)充血小板。另一個(gè)常見的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞下降，但給予升白藥物處理后均有升高。在TPF 誘導(dǎo)化療不良反應(yīng)方面，Zhu 等[18]研究認(rèn)為，TPF 方案有更嚴(yán)重的白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞下降情況，3～4 級(jí)的放射性口腔粘膜炎發(fā)生者更多，而GP 方案血小板下降發(fā)生率更高。本研究同樣顯示，GP 組比TP 及TPF 組有更高的3～4 級(jí)血小板減少發(fā)生率，而TPF 組較GP 組有更高的3～4 級(jí)放射性口腔粘膜炎發(fā)生率，但這些不良反應(yīng)經(jīng)過治療后都有好轉(zhuǎn)，無因急性毒副反應(yīng)而出現(xiàn)死亡的病例，均在患者可耐受范圍內(nèi)。對(duì)于總生存，Zhu 等[18]研究表明，TPF 組與GP 組療效相當(dāng)。Zhao 等[19]研究表明，GP 方案誘導(dǎo)化療總生存明顯優(yōu)于TP 誘導(dǎo)化療。本研究顯示三組近期療效相當(dāng)，但本研究為回顧性研究，因樣本量相對(duì)偏小，會(huì)存在一定的選擇偏倚，所以對(duì)結(jié)果可能也有不同程度的影響。

綜上所述，GP、TP、TPF 誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療治療局部晚期鼻咽癌均有效，相關(guān)不良反應(yīng)可耐受，三組方案近期療效相當(dāng)，GP 方案更易出現(xiàn)3～4 級(jí)血小板減少，TPF 方案更易出現(xiàn)3～4 級(jí)放射性口腔粘膜炎。