側方淋巴結轉移對進展期直腸癌新輔助放化療聯合手術療效的影響*

阿曼姑麗·艾合買提，王海峰，陸艷榮，張 鑫

(新疆醫科大學附屬腫瘤醫院胸腹放射治療科，烏魯木齊 830011)

我國結直腸癌在過去十年的發病率呈逐漸上升趨勢，其發病率已躍居第三，病死率居第五[1]。全直腸系膜切除(total mesorectal excision，TME)及新輔助放化療的廣泛應用使進展期直腸癌的局部復發得到了一定的控制，但越來越多的研究報道直腸癌患者側方淋巴結轉移會增加治療后側方復發和遠處轉移的風險[2]，是直腸癌預后不良因素之一，而目前國內外對側方淋巴結轉移的標準治療模式仍有爭議。為探索此類患者的適宜治療方案，現對本院2010—2015年臨床資料進行回顧性分析，探討側方淋巴結轉移新輔助放化療后的復發特點及其對進展期直腸癌預后的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2010—2015年本院收治的78例進展期直腸癌患者的臨床資料。納入標準：(1)年齡小于或等于75歲；(2)治療前經組織病理學證實的直腸腺癌；(3)符合進展期直腸癌診斷標準：治療前盆腔磁共振(MRI)、CT和(或)直腸腔內超聲檢查提示腫瘤浸潤深度為T3～4，和(或)淋巴結轉移陽性，且無遠處轉移；(4)初治接受新輔助同步放化療聯合TME術；(5)通過治療前MRI及CT來確定是否存在側方淋巴結轉移，對側方淋巴結轉移的診斷采用中國直腸癌側方淋巴結轉移診療專家共識(2019版)中推薦的側方淋巴結短徑大于或等于10 mm的標準；(6)具有完整的病歷和隨訪資料。排除標準：(1)單純手術患者；(2)手術+輔助放化療患者；(3)單純根治性同步放化療患者；(4)其他不符合納入標準者。

1.2 方法

1.2.1治療方案

(1)新輔助放療方案。納入的所有患者均采用常規分割調強放療模式，全盆腔照射范圍包括大體腫瘤、直腸系膜、盆腔骶前區、髂內、閉孔淋巴引流區，根據腫瘤所處的位置、分期、淋巴結轉移情況酌情照射髂外、髂總淋巴引流區。放療劑量為45.0～50.6 Gy。(2)同期化療方案。XELOX方案化療(A方案)：奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注，第1天+卡培他濱850～1 000 mg/m2口服，每天2次，第1～14天，每3周重復。單藥卡培他濱方案化療(B方案)：卡培他濱1 000～1 250 mg/m2口服，每天2次，第1～14天，每3周重復。單藥卡培他濱放療日方案(C方案)：卡培他濱825 mg/m2口服，每天2次，每周5天。(3)手術方法：手術遵循TME原則。所有患者未做側方淋巴結清掃，新輔助放化療與手術間隔6～12周。術后行2～8個周期輔助化療，以XELOX方案為主。

1.2.2隨訪

采取門診、住院等方式進行隨訪。隨訪起始時間從全部治療結束后開始。隨訪內容包括直腸指檢、血清癌胚抗原(CEA)檢查、盆腔MRI或CT檢查、結腸鏡檢查、胸片和腹部B超(或CT)檢查等。隨訪截至2020年5月1日。

1.3 統計學處理

采用SPSS25.0軟件進行數據分析，計數資料以頻數或百分率表示，比較采用χ2檢驗，多因素分析采用logistic回歸，Kaplan-Meier法繪制生存曲線，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床特征及側方淋巴結轉移相關影響因素

78例患者年齡29～75歲，中位年齡56歲。全組達病理完全緩解(pathologic complete response，pCR)者8例(10.3%)；初診側方淋巴結轉移陰性49例(62.8%)，側方淋巴結轉移陽性29例(37.2%)，其中各部位轉移率依次為髂內/閉孔19例(65.5%)、髂外6例(20.7%)、髂總4例(13.8%)、骶前2例(6.9%)。影響進展期直腸癌側方淋巴結轉移的相關單因素和多因素分析結果顯示，腫瘤大小(長徑)、分化程度和大體分型是影響進展期直腸癌側方淋巴結轉移的相關因素(P<0.05)。側方淋巴結轉移在癌灶長徑大于或等于4.0 cm患者中達54.1%，在浸潤型癌中達57.1%，低分化癌中達55.6%，見表1、2。

表1 影響進展期直腸癌側方淋巴結轉移的相關臨床病理單因素分析

表2 影響進展期直腸癌側方淋巴結轉移的logistic多因素分析

2.2 側方淋巴結轉移與近期療效

新輔助放化療后全部患者均可評估療效：全組pCR者8例(10.3%)，側方淋巴結轉移陽性組與陰性組新輔助放化療后的pCR率分別為3.5%(1/29)和14.3%(7/49)，差異無統計學意義(P=0.255)。側方淋巴結轉移陽性組中共18例(62%)患者常規劑量(45.0～50.6 Gy)新輔助放療后影像學上側方淋巴結的大小明顯縮小或消失(小于5 mm)。

2.3 側方淋巴結轉移患者的治療失敗模式

治療結束后隨訪5年，側方淋巴結轉移陽性組29例患者治療后5年內復發5例，其中盆腔側方復發3例(60%)，側方和骶前區同時復發1例(20%)，吻合口復發1例(20%)；新輔助放療后淋巴結縮小到5 mm以下的18例患者，5年內側方型復發率仍達16.7%(3/18)。側方淋巴結轉移陰性組49例患者治療后5年內復發7例，其中吻合口復發4例(57.1%)，骶前區復發2例(28.6%)，側方區域復發1例(14.3%)。側方淋巴結轉移陽性組5年側方型復發率和遠處轉移率分別為13.8%(4/29)和58.6%(17/29)，明顯高于側方淋巴結轉移陰性組的2.0%(1/49)和34.7%(17/49)，差異有統計學意義(P=0.041、0.025)。

2.4 側方淋巴結轉移與預后分析

全組78例均獲得隨訪，中位隨訪時間為60.5個月。共12例(15.4%)出現局部復發，首次復發中位時間為12個月。34例(43.6%)發生遠處轉移，首次遠處轉移中位時間為12個月，以肝、肺轉移為主。生存分析結果顯示，側方淋巴結轉移陽性組的5年無進展生存(progression-free survival，PFS)率和總生存(overall survival，OS)率分別為44.8%和46.4%，明顯低于側方淋巴結轉移陰性組的63.3%和64.6%，差異有統計學意義(P=0.031、0.029)，見圖1、2。

圖1 側方淋巴結轉移對PFS率的影響

將可能影響進展期直腸癌預后的因素(患者的年齡、腫瘤所在部位、癌灶長徑、大體分型、組織學類型、腫瘤浸潤深度、cN分期、側方淋巴結轉移、治療前血清CEA值、血清CA72-4值)等因素納入預后評估的單因素分析中行log-rank檢驗，并將單因素分析中有意義的指標行Cox多因素分析，結果顯示年齡、腫瘤大體分型、cN分期、療前血清CEA值和側方淋巴結轉移是進展期直腸癌預后相關影響因素(P<0.05)，見表3。

表3 新輔助放化療+TME術后的進展期直腸癌預后因素分析

圖2 側方淋巴結轉移對OS率的影響

3 討 論

側方淋巴結轉移可能預示著更差的預后，但目前不同地區關于進展期直腸癌側方淋巴結轉移的治療模式仍有爭議。目前，側方淋巴結轉移的有效治療策略包括：TME聯合側方淋巴結清掃(lateral lymph node dissection，LLND)[3]、新輔助放化療+TME及新輔助放化療+TME聯合LLND。但研究發現，側方淋巴結清掃會帶來較嚴重的并發癥，而僅行新輔助治療后盆腔局部復發率，尤其是側方型復發率依然較高，因此，需要探索一種更加安全有效的治療策略。

僅有少量研究報道側方淋巴結轉移的影響因素。本研究顯示，癌灶長徑大于或等于4.0 cm、低分化癌及浸潤型癌患者中側方淋巴結轉移率較高，分析原因認為浸潤型癌和低分化癌具有浸潤性生長的特點，極易侵犯淋巴管出現淋巴結轉移，導致側方淋巴結轉移率較高[4]。CHEN等[5]研究認為低分化癌是側方淋巴結轉移的危險因素。目前國內多數研究結果認為，腫瘤大小與淋巴結轉移率之間有明顯的相關性，即腫瘤越大，其淋巴結轉移可能性越大，均支持本組資料的結論。這提示，治療前充分評估腫瘤的臨床病理特征對判斷側方淋巴結是否轉移及個體化治療有一定的指導價值。

關于新輔助放化療的療效，多數研究報道局部進展期直腸癌新輔助放化療后的pCR率在10%～30%[6-7]。達pCR的患者預后較好，可采用“等待-觀察”策略。同樣有20%～40%的患者對新輔助放化療不敏感，此部分患者無法從新輔助放化療中受益，預后不樂觀。因此，手術前準確預測影響pCR的相關因素仍然是目前的難點問題。本研究中，全組新輔助放化療后pCR率僅為10.3%，比既往文獻報道的pCR率低，原因考慮本研究納入的患者多數為cT4、存在血清CEA異常，同時新輔助放化療前臨床分期為N+(N1/N2)者占94%，其中40%(29例)左右同時伴有盆腔側方淋巴結轉移，導致腫瘤負荷較大，不容易達到pCR。彭海花等[8]研究也認為cT分期和治療前CEA陽性是影響進展期直腸癌新輔助放化療后是否達pCR的主要因素。本研究側方淋巴結轉移陽性與陰性組新輔助放化療后的pCR率無明顯差異(P=0.255)，但側方淋巴結陽性組的pCR率在數值上明顯更低，是否有必要加強此類患者術前新輔助放化療的強度或采用全新輔助放化療(totally neoadjuvant therapy，TNT)的治療模式，尚有待于以后開展隨機對照臨床研究來證實。

關于進展期直腸癌的治療失敗模式，KIM等[9]研究443例新輔助放化療+TME手術的患者發現局部復發53例(11.9%)，其中28例(52.8%)發生了側方復發，而盆腔淋巴結轉移是側方復發的主要原因。本研究結果同樣顯示，側方淋巴結轉移陽性組新輔助放化療+TME術后5年側方型復發率明顯高于側方陰性組，提示治療前側方淋巴結轉移導致側方型復發率升高。此外，OGURA等[10]報道在側方淋巴結大于7 mm、且未行LLND的患者中，僅5%在新輔助治療后側方淋巴結完全消失，77%縮小，18%沒有變化或增大，相應的5年側方型復發率分別為0、17.3%和25.4%。ATEF等[11]、KIM等[12]研究也認為多數初診側方淋巴結轉移患者經新輔助放化療+TME術后，即便被認為對新輔助放化療有反應，也有明顯比例的側方轉移率。本組資料分析結果顯示，側方淋巴結陽性組中對新輔助放化療反應性較好(側方淋巴結縮小至5 mm以下)的患者，治療后5年內側方型復發率仍可達16.7%，同樣提示初診側方轉移的淋巴結經新輔助治療后仍有可能存在腫瘤殘留。可見，目前常規劑量(45.0～50.6 Gy)新輔助治療可能不足以控制已經存在的側方淋巴結轉移，有必要開展多中心前瞻性臨床研究，觀察此類患者增加局部放療劑量能否起到更好的局部控制。

盡管多個研究報道的生存率之間有所差異，但多數認為側方淋巴結轉移與直腸癌預后密切相關。AKIYOSHI等[13]研究顯示，側方淋巴結轉移陽性組與陰性組的5年OS率分別為42.0%和71.6%，差異有統計學意義(P<0.05)。本研究側方淋巴結轉移陽性組5年PFS率和OS率均明顯低于陰性組，盡管行新輔助放化療+TME術，側方淋巴結陽性組的整體預后更差，該結果與上述其他研究結果類似，同樣提示側方淋巴結轉移是影響進展期直腸癌療效和預后的重要因素。本研究預后相關的單因素和多因素分析結果同樣顯示側方淋巴結轉移是局部進展期直腸癌的預后不良因素(P<0.05)。

綜上所述，初診時轉移的側方淋巴結，即使對新輔助放化療有反應，仍有較高比例的側方型復發率，僅通過常規劑量新輔助放化療聯合TME術可能不足以控制側方轉移的淋巴結，預后較差。需開展更多前瞻性研究明確加強新輔助治療強度能否降低復發率，改善此類患者的預后。