血清鐵蛋白與子癇前期的關系研究

姚寶林,王永杰,姚君誠,劉 菲,岳 娟,徐妮妮,姜 鋒△

(1.空軍軍醫大學第二附屬醫院，西安 710038；2.空軍軍醫大學基礎醫學院，西安 710032；3.甘肅省通渭縣中醫醫院 743300)

子癇前期是妊娠期高血壓疾病的一種，指妊娠20周后首次出現高血壓(收縮壓大于140 mm Hg或舒張壓大于90 mm Hg)，同時伴有以下1或2項新出現的癥狀：(1)蛋白尿。即尿蛋白/肌酐大于或等于30 mg/mmol，或清蛋白/肌酐大于或等于8 mg/mmol，或試紙檢測尿蛋白大于或等于1 g/L；(2)其他母體器官功能紊亂。包括肝腎功能異常、神經和血液系統并發癥，或子宮胎盤功能障礙(胎兒生長受限、臍動脈多普勒波形異常或死胎等)[1]。子癇前期是導致孕婦、胎兒和新生兒死亡的主要原因，嚴重威脅母兒健康，全球發病率為4%～8%[2]。大量研究表明子癇前期孕婦存在鐵參數異常現象，GBADEGESIN等[3]研究發現子癇前期孕婦的血清鐵、鐵蛋白均明顯高于同期妊娠的正常孕婦。SHAJI等[4]研究表明子癇前期孕婦的鐵蛋白、血清鐵、轉鐵蛋白飽和度均明顯高于正常妊娠孕婦，而血清轉鐵蛋白水平明顯低于正常妊娠孕婦。GUTIERREZ-AGUIRRE等[5]研究表明子癇前期孕婦鐵蛋白明顯高于正常孕婦，而血清鐵無差異。此外，還有許多研究表明子癇前期孕婦的血清鐵、鐵蛋白均明顯高于正常孕婦[6-8]。但這些研究對血清鐵蛋白水平尚無定論，有些表明子癇前期孕婦血清鐵蛋白水平升高，有些研究則未表現出差異。綜合分析，考慮與樣本量、排除標準、是否進行分層分析及較多的混雜因素相關。隨著人們生活質量及對疾病認識水平的提高，妊娠期糖尿病(GDM)的發病率逐年升高。最近兩項meta分析證明鐵蛋白升高與GDM發病有關，且呈濃度依賴型，鐵蛋白每升高10 μg/L，GDM的發病率就增加8%[9-10]。因此，本研究采用GDM為分層因素，分析并比較子癇前期孕婦與正常孕婦在妊娠早、中、晚期血清鐵蛋白的變化情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年11月至2019年10月空軍軍醫大學第二附屬醫院規律產檢并有全面血清鐵蛋白檢測的459例孕婦資料。納入標準：(1)經過檢查患者符合子癇前期的診斷標準和GDM診斷標準；(2)無慢性高血壓。排除標準：(1)資料不全或神志不清的孕婦；(2)妊娠期合并慢性高血壓、肝、腎、甲狀腺等疾病；(3)多囊卵巢綜合征；(4)多胎孕婦。本研究經空軍軍醫大學第二附屬醫院倫理委員會審核批準。

1.2 方法

1.2.1分組

根據是否發生子癇前期分為子癇前期組(n=32)和對照組(n=427)。以GDM為分層因素，分別將子癇前期組和對照組再各分2組，為GDM+子癇前期組(n=18)，即同時合并GDM和子癇前期；單純子癇前期組(n=14)，即僅有子癇前期；GDM組(n=203)，即僅有GDM；正常組(n=224)，即無任何合并癥及并發癥。

1.2.2血清鐵蛋白的測定

分別采集孕早期(孕11～13周)、孕中期(孕24～27周)、孕晚期(孕30～33周)空腹靜脈血3 mL，5 000 r/min離心10 min，收集上清液，采用電化學發光免疫分析法進行測定，檢測原理是夾心法。鐵蛋白的檢測在醫院檢驗科免疫室進行，使用Cobas8000生化分析儀，檢測試劑為Elecsys Ferritin。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 研究對象一般資料比較

子癇前期發病率為7.0%(32/459)。子癇前期組BMI、收縮壓、舒張壓均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 研究對象一般資料比較

2.2 研究對象不同孕期鐵蛋白水平比較

子癇前期組和對照組孕早、中、晚期鐵蛋白水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 研究對象不同孕期鐵蛋白水平比較

2.3 各組不同孕期鐵蛋白水平比較

子癇前期組和對照組中合并GDM孕婦比例(56.2%vs. 47.5%)比較，差異無統計學意義(χ2=0.904，P=0.342)。GDM+子癇前期組孕中期、孕晚期鐵蛋白水平明顯高于正常組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 各組不同孕期鐵蛋白水平比較

3 討 論

姜一飛[11]關于子癇前期與GDM的研究顯示GDM孕婦的子癇前期發生率、重度子癇前期發生率均明顯高于正常孕婦。王艷等[12]對子癇前期與GDM在內皮功能紊亂、炎性反應、血脂異常及腎素-血管緊張素-醛固酮系統等方面的相關性作了綜述，其指出GDM與妊娠期高血壓疾病在發病機制方面有共同的介質和通路，尤其是血糖控制不滿意的GDM患者最易發生妊娠期高血壓疾病。另有研究表明，血清脂肪酸結合蛋白4升高的GDM患者，同時患子癇前期的概率升高，血清脂肪酸結合蛋白4是GDM患者發生子癇前期的獨立危險因素[13]。這些研究結果表明GDM與妊娠期高血壓疾病關系密切，且相互影響，所以要研究血清鐵蛋白與子癇前期的相關性，自然也要考慮到GDM的影響。

子癇前期的病因十分復雜，發病機制尚未研究清楚，目前比較認可的是妊娠早期胎盤淺著床學說，妊娠早期胎盤處于形成時期，是子癇前期病理開始的階段，絕大多數孕婦尚無臨床表現。妊娠中后期胎盤逐漸發育成熟，子癇前期患者胎盤因其早期血管重塑障礙，胎盤相對缺血缺氧，導致氧化應激的激活。研究顯示子癇前期孕婦鐵過量的主要原因有氧化應激與內皮細胞受損[14]，隨著疾病越來越嚴重，氧化應激與內皮細胞受損逐漸加重，所以血清鐵蛋白逐漸升高。現有研究已知，正常妊娠時機體呈生理性高凝狀態，這是機體自我保護的一種適應性改變，子癇前期孕婦血液高凝更甚，可出現過度高凝，有血栓形成傾向，繼而凝血-抗凝-纖溶系統功能失衡[15]。所以，子癇前期孕婦胎盤微血管內廣泛血栓形成，進一步損傷血管內皮細胞，形成惡性循環，致使疾病越嚴重，血清鐵蛋白越高。

本研究以GDM為分層因素進行分層分析后，發現子癇前期合并GDM孕婦血清鐵蛋白分別在孕中期、孕晚期明顯高于正常孕婦(P<0.05)，而單純子癇前期、GDM孕婦與正常孕婦比較，差異無統計學意義(P>0.05)。顯然，子癇前期合并GDM孕婦的病情較單純子癇前期、GDM孕婦更重，故而推測血清鐵蛋白升高并不是子癇前期的病因，而是預測疾病嚴重程度的一項重要指標。

鐵是人體新陳代謝必需的重要元素，已有證據表明高鐵蛋白血癥與GDM有關[9-10]，故而有學者提出“鐵過載”可能與妊娠期并發癥有關，認為孕期補鐵需謹慎。目前認為，在排除活動性炎癥、肝病、腫瘤、溶血和酗酒等因素的影響后，血清鐵蛋白水平大于1 000 μg/L診斷為鐵過載[16]。我國2018版《孕前和孕期保健指南》推薦非貧血孕婦，如血清鐵蛋白水平小于30 μg/L，每天應補充元素鐵60 mg；診斷明確的缺鐵性貧血孕婦，每天應補充元素鐵100～200 mg[17]。關于血清鐵蛋白與子癇前期相關性的研究很多，且大多數研究認為子癇前期孕婦的血清鐵蛋白水平明顯高于正常孕婦[3,5-8,18]，但也有研究顯示子癇前期孕婦的血清鐵蛋白與正常孕婦無差異[19]。子癇前期根據發病孕周分為早發型(34周前)和晚發型(34周及以后)，早發型子癇前期的病情往往較晚發型嚴重，有研究顯示早發型子癇前期孕婦血清鐵蛋白明顯高于晚發型子癇前期孕婦和正常孕婦[7]，這也印證了筆者的推測，即子癇前期孕婦血清鐵蛋白水平與疾病嚴重程度相關。

本研究認為血清鐵蛋白可能在子癇前期的發病過程中并不發揮重要作用，而更可能是疾病進展過程中所產生的產物，所以，孕期補鐵不會增加子癇前期發病率，但子癇前期孕婦應定期監測血清鐵蛋白水平，以了解疾病進展的嚴重程度。從研究結果可以看出，當孕中期血清鐵蛋白水平大于或等于32.3 μg/L、孕晚期血清鐵蛋白水平大于或等于41.6 μg/L時，表明體內鐵穩態被病理因素打破，暗示疾病比較嚴重，需要嚴密觀察。有學者認為當孕婦血清鐵蛋白水平大于41.0 μg/L時，對孕婦健康與疾病存在干擾[20]，這與本研究結果相近。

筆者推薦孕期按需補鐵，按照指南當血清鐵蛋白水平小于30.0 μg/L時給予適當補鐵，定期復查血清鐵蛋白水平，當血清鐵蛋白水平大于30.0 μg/L時，建議停止補鐵，當血清鐵蛋白水平大于41.6 μg/L時，應嚴密監測血壓、尿蛋白、血常規、肝腎功等，以便于及早發現隱匿的妊娠期并發癥，做到早診斷、早治療，以避免發生不良妊娠結局。筆者建議各個地區應根據當地實驗室具體情況制訂正常孕婦孕早、中、晚期血清鐵蛋白的參考值范圍。本研究也存在一定局限性，但對于子癇前期或GDM孕婦，或許能夠通過監測血清鐵蛋白水平來預測疾病嚴重程度，為臨床醫生做出決策提供依據。

綜上所述，血清鐵蛋白升高不是子癇前期的病因，而是預測疾病嚴重程度的一項重要指標，當孕中期血清鐵蛋白水平大于或等于32.3 μg/L或孕晚期血清鐵蛋白水平大于或等于41.6 μg/L時，預示疾病較嚴重，需要高度重視。而孕期測量血清鐵蛋白水平，不僅可指導合理補鐵，還可為臨床醫生做出決策提供依據。