術后采用不同周期TEC輔助化療方案治療局部晚期乳腺癌患者的臨床效果▲

陳建生 龔江波 潘淑波 戎吉龍

(南京醫科大學附屬蘇州科技城醫院1 普外二科， 2 消化內科，江蘇省蘇州市 215000，電子郵箱：dopg584p@sina.com；3 溫州醫科大學附屬慈溪醫院普外科，浙江省慈溪市 315300)

乳腺癌是臨床上常見的惡性腫瘤，嚴重威脅女性健康，其中Ⅲ期乳腺癌患者原發病灶大、區域淋巴結轉移率高，屬局部晚期乳腺癌[1]。乳腺癌術后行輔助化療有助于清除局部區域淋巴結及遠處臟器的亞臨床微小轉移灶，從而降低遠處轉移風險，延長患者的生存期，其已成為目前治療局部晚期乳腺癌患者的首選方案[2-3]。因此，提高輔助化療療效是局部晚期乳腺癌治療的重要目標。2020年《NCCN乳腺癌臨床實踐指南(中國版)》解讀[4]推薦使用TEC(多西他賽+表柔比星+環磷酰胺)方案治療Ⅲ期乳腺癌，但是最佳的使用周期目前尚未統一[5-8]。因此，本研究比較不同周期TEC輔助化療方案治療局部晚期乳腺癌患者的臨床效果，旨在為該分期患者的臨床治療提供更多依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2014年4月至2017年2月溫州醫科大學附屬慈溪人民醫院及南京醫科大學附屬蘇州科技城醫院收治的94例局部晚期乳腺癌女性患者的臨床資料，所有患者術后均采用TEC方案進行輔助化療。納入標準：(1)均經空心針穿刺活檢證實為浸潤性乳腺癌，腫物最大徑>2 cm或乳腺原發癌灶侵犯皮膚，或腋窩存在融合的腫大淋巴結或鎖骨有腫大淋巴結；(2)原發腫瘤-區域淋巴結-遠處轉移(tumor-node-metastasis,TNM)分期為ⅢA期、ⅢB期和ⅢC期者；(3)預期生存期超過3個月；(4)患者資料完整，患者均知情并簽署知情同意書。排除標準：(1)既往有放化療病史及多發患者；(2)合并心、肝、腎等其他嚴重性系統疾病者；(3)因精神異常或其他社會心理因素無法完成本次試驗者。根據TEC輔助化療治療計劃方案周期不同將患者分為4周期組44例和6周期組50例，兩組患者年齡、病理類型、手術方式、腫瘤大小(T分期)、TNM分期等一般資料比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經南京醫科大學附屬蘇州科技城醫院倫理委員會批準。

表1 兩組患者一般資料的比較[ n(%)]

1.2 治療方法 兩組均在術后1個月采用TEC方案行輔助化療：靜脈滴注多西他賽(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字：H20020543)75 mg/m2，D1(即每周期的第1天)；靜脈推注表柔比星(輝瑞制藥有限公司，國藥準字：H20000496)75 mg/m2，D1～D2(即每周期的第1、2天)；靜脈滴注環磷酰胺(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字：H32020857)500 mg/m2，D1。3周為1個周期，4周期組治療4個周期，6周期組治療6個周期。兩組患者在化療期間均常規給予地塞米松抗過敏、帕洛諾司瓊止吐、門冬氨酸鳥氨酸保肝治療，并于化療后第3天給予重組人粒細胞刺激因子促進骨髓造血，首次化療后的第2周復查血常規及肝功能，白細胞計數<3.0×109/L時給予重組人粒細胞刺激因子治療。

1.3 觀察指標 (1)所有患者均于化療結束后第1個月行影像學檢查(乳腺原發灶及區域淋巴結CT、MRI)，并參照世界衛生組織實體瘤療效評價標準[9]評估近期療效。近期療效評價分為完全緩解、部分緩解、疾病穩定、疾病進展，其中病灶完全消失為完全緩解，病灶直徑減少超過50%為部分緩解，病灶直徑減少≤50%或增加≤25%為疾病穩定，病灶直徑增加超過25%為疾病進展。疾病緩解率=(完全緩解+部分緩解)例數/總例數×100%，疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+疾病穩定)例數/總例數×100%。參照世界衛生組織《抗癌藥物急性和亞急性毒性反應分度標準》[10]評估輔助化療期間患者的毒副作用發生情況，包括骨髓抑制、脫發、肝功能異常、胃腸道反應等。(2)輔助化療后隨訪3年，采用門診結合電話隨訪，出院后每3個月隨訪1次。比較兩組患者輔助化療后2年、2.5年、3年的生存率，總生存時間定義為從首次化療到因本病死亡或末次隨訪時間，無腫瘤復發生存時間定義為由隨機至第一次發生疾病進展或任何原因死亡的時間[11-12]。

1.4 統計學分析 采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。計數資料以例數(百分比)表示，比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法描繪生存曲線，生存率差異比較采用log-rank檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者近期療效的比較 化療結束后第1個月，6周期組疾病緩解率和疾病控制率均高于4周期組(χ2=7.096,P=0.007;χ2=4.747,P=0.029)，見表2。

表2 兩組患者近期療效的比較[ n(%)]

2.2 兩組患者輔助化療期間毒副作用發生率的比較 兩組患者輔助化療期間的毒副作用發生率差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者輔助化療期間不良反應發生率的比較[ n(%)]

2.3 兩組患者生存情況的比較 6周期組患者輔助化療后2年、2.5年、3年的總生存率和無腫瘤復發生存率分別為94.0%、88.0%、84.0%和92.0%、84.0%、78.0%；4周期組患者輔助化療后2年、2.5年、3年總生存率和無腫瘤復發生存率分別為86.4%、79.6%、72.3%和79.6%、72.7%、59.1%；6周期組患者輔助化療后3年的無腫瘤復發生存率和總生存率均高于4周期組(χ2=4.676、3.945，P=0.032、0.041)。見圖1、2。

圖1 兩組患者無腫瘤復發生存曲線

圖2 兩組患者總生存曲線

3 討 論

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，由于早期臨床表現隱匿，且我國篩查普及率仍較低，其中約有20%的乳腺癌患者首診時即確診為局部晚期乳腺癌[13]。新輔助化療是治療局部晚期乳腺癌的有效方案，該方法的主要優勢是使部分不能保乳的患者獲得保乳的機會，同時使部分不能手術的患者獲得手術機會[14]。值得注意的是，相較于既往的常規輔助化療，新輔助化療在提高局部晚期乳腺癌患者生存率方面并無優勢，甚至部分患者可能因疾病進展而喪失手術治療的機會[15]。因此，臨床上有時采取先手術再輔助化療的治療策略，目的是提高患者的生存率，而本研究所納入的研究對象均為術后進行輔助化療的局部晚期乳腺癌患者。根據美國國立綜合癌癥網絡的指南，針對Ⅲ期乳腺癌患者使用蒽環類和(或)紫杉類聯合物進行新輔助化療可以獲得較為理想的效果，臨床治療的有效率超過50%[16]。表柔比星為蒽環類代表藥物，其藥用機制為抑制腫瘤細胞DNA復制和RNA依賴的RNA酶的合成從而抑制腫瘤細胞生長。Hutchins等[17]的研究表明，含蒽環類的化療方案在改善腫瘤患者(無論淋巴結陽性或陰性)無復發生存率方面均優于早期環磷酰胺+氨甲蝶呤+5-氟尿嘧啶的化療方案。環磷酰胺屬于細胞周期非特異性藥物，其作用機制為與DNA發生交叉聯結以抑制DNA的合成，也有干擾RNA的功能[18]。多西他賽的作用與紫杉醇相似，主要是加強微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，破壞腫瘤細胞的有絲分裂[18]。

國際乳腺癌研究組開展的研究證實，采用TEC化療方案治療乳腺癌患者的無腫瘤復發生存率和總生存率均顯著高于表柔比星+環磷酰胺+5-氟尿嘧啶方案[19]。然而目前乳腺癌術后TEC輔助化療的最佳治療周期尚無統一標準，臨床上多采用4周期治療[18，20]。本研究結果顯示，6周期組患者化療結束后第1個月的疾病緩解率和疾病控制率均高于4周期組，且輔助化療后3年的無腫瘤復發生存率和總生存率均高于4周期組(均P<0.05)。本研究中，兩組患者輔助化療期間出現的毒副作用主要為骨髓抑制、脫發、肝功能異常、胃腸道反應、乏力等，其中骨髓抑制均為Ⅱ、Ⅲ度，表現為不同程度的白細胞下降，未出現Ⅳ度毒性反應，肝功能異常主要表現為ALT及AST水平升高，經保肝治療后可好轉或控制，未出現死亡病例。盡管6周期治療方案在骨髓抑制、乏力、脫發等毒副作用的發生率稍高，但兩組差異并無統計學意義(均P>0.05)，提示術后6周期輔助化療方案是一種安全、有效的周期劑量強度，同時提示在臨床上針對一些復發風險高危的局部晚期乳腺癌患者，可以適當增加化療周期以提高患者的近期療效和中遠期生存率。

綜上所述，與4周期方案相比，術后6周期TEC輔助化療方案可更好地改善局部晚期乳腺癌患者的近期療效，提高患者輔助化療后3年的無腫瘤復發生存率和總生存率，且并未增加藥物毒副作用。但本次研究有一定的局限性，如研究例數較少、隨訪時間較短且為單中心研究等，結果可能存在一定偏倚，待后續深入研究以證實所得結論。