老年非小細(xì)胞肺癌患者使用奧希替尼治療的不良反應(yīng)分析

賀小艷

（重慶市江津區(qū)中心醫(yī)院 重慶 402260）

甲磺酸奧希替尼是第三代表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI），于2015年11月獲美國FDA批準(zhǔn)上市，2017年3月在中國上市，用于EGFR突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和經(jīng)EGFR-TKI治療進(jìn)展后EGFR T790 M突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC。2018年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南[1]推薦用于攜帶EGFR突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療，證據(jù)級別由2A類提升為1類。2020年12月適應(yīng)證又增加了EGFR突變的早期NSCLC手術(shù)后的輔助治療。隨著證據(jù)等級的提升、適應(yīng)證的擴(kuò)大，臨床應(yīng)用越廣泛，其不良反應(yīng)也逐漸被發(fā)現(xiàn)。本文收集2018年1月—2021年4月我院老年NSCLC患者使用奧希替尼的不良反應(yīng)進(jìn)行分析，以期為臨床安全使用提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月—2021年4月我院HIS系統(tǒng)以及門診患者隨訪使用奧希替尼的34例老年NSCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書；（2）NSCLC；（3）EGFR突變并且年齡≥60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜60歲；（2）EGFR野生型或未知狀態(tài)。34例患者中男性24例，女性10例，年齡60～81歲，其中60～70歲患者19例，占55.88%；患者以使用醫(yī)保為主，ECOG評分[2]1分最多，占41.18%；合并癥以2個(gè)最多，占35.29%；全部為NSCLC，初診為Ⅳ期最多，占79.41%。所有的患者在接受奧希替尼治療前，曾接受化療、一代或二代ERGF-TKIs治療，其中接受一代ERGF-TKIs吉非替尼治療最多，占52.94%。34例患者的性別（男/女）、年齡、費(fèi)用狀態(tài)、ECOG表現(xiàn)狀態(tài)評分（0～4分）、合并癥、患者的組織學(xué)診斷、分期、治療前資料，見表1。

表1 34例患者的臨床特征

表1（續(xù)）

1.2 方法

分析34例使用奧希替尼的老年NSCLC患者信息，根據(jù)常見不良事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE 5.0）[3]評估藥物不良反應(yīng)（ADR），并統(tǒng)計(jì)其臨床表現(xiàn)、處理方法、發(fā)生的時(shí)間及轉(zhuǎn)歸等情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間分布、累及器官及臨床表現(xiàn)

34例患者中有15例發(fā)生不良反應(yīng)，為44.12%。ADR發(fā)生時(shí)間分布：15例患者中，ADR發(fā)生時(shí)間最短為用藥第3天發(fā)生皮膚瘙癢，最長為用藥后14個(gè)月出現(xiàn)皮膚瘙癢和結(jié)膜炎。其中，用藥6個(gè)月內(nèi)ADR發(fā)生率較高，占60.0%。累及器官及臨床表現(xiàn)：15例患者中，有2例患者同時(shí)出現(xiàn)2種不良反應(yīng)。發(fā)生不良反應(yīng)以皮膚瘙癢最多，占總不良反應(yīng)的53.33%，其次為消化系統(tǒng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、食欲差、腹瀉及血液系統(tǒng)白細(xì)胞下降。還有2種新的不良反應(yīng)為結(jié)膜炎、血糖升高。見表2、3。

表2 ADR發(fā)生的時(shí)間分布、累及器官及轉(zhuǎn)歸情況

表3 ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)（n=15）

3.討論

奧希替尼說明書記載其常見的藥品不良反應(yīng)有腹瀉（49%）和皮疹（47%），此外還有惡心、便秘、口腔炎、皮膚干燥、瘙癢、甲溝炎、血細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、角膜炎、間質(zhì)性肺病等。近年來關(guān)于奧希替尼導(dǎo)致ADRs的個(gè)案報(bào)道，日本報(bào)道13例（61.9%），美國和中國各3例（14.3%），澳大利亞和荷蘭各1例（4.8%）[4-5]。在中國上市后系統(tǒng)的對其不良反進(jìn)行報(bào)告的較少，在本文報(bào)道的34例老年非小細(xì)胞肺癌患者中有15例發(fā)生不良反應(yīng)，占比為44.12%；其中皮膚毒性最多，占53.33%。分析認(rèn)為可能與皮膚相關(guān)的不良反應(yīng)容易被發(fā)現(xiàn)到有關(guān)。對于奧希替尼引起皮膚毒性的具體機(jī)制尚不完全清楚，但有研究報(bào)道，EGFR主要表達(dá)在表皮基底層中未分化的增生的角質(zhì)細(xì)胞中及毛囊外[6]；表皮生長因子受體抑制劑可阻斷EGFR的激活和信號傳導(dǎo)，抑制細(xì)胞的增殖、分化，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[7]，從而影響了角質(zhì)細(xì)胞的生長、增殖、遷移與分化，導(dǎo)致皮膚功能異常，出現(xiàn)包括感覺異常、皮疹、瘙癢等臨床癥狀。對于EGFRIs引起的皮膚毒性目前仍沒有統(tǒng)一的治療方法。一般建議在使用該藥物前，要做好患者的宣教工作，一旦發(fā)生皮膚毒性，先分級，根據(jù)分級考慮使用外用抗菌藥物或口服抗菌藥物；對于瘙癢癥狀，可使用的抗組胺藥物，重度瘙癢者可使用γ-氨基丁酸受體激動劑，如加巴噴丁等[8]。本研究中8例出現(xiàn)皮膚瘙癢和皮疹，均為1級，外用莫匹羅星軟膏得到緩解，沒有影響患者繼續(xù)奧希替尼治療。

本研究有3例患者發(fā)生不同程度消化系統(tǒng)反應(yīng)，有1例出現(xiàn)腹瀉、2例出現(xiàn)惡心嘔吐。EGFR-TKI引發(fā)腹瀉的原因目前還不十分清楚，一般認(rèn)為腫瘤患者通常伴有腸道菌群紊亂[9]，而腸道菌群紊亂可導(dǎo)致腹瀉[10]；此外腫瘤患者免疫功能低下，也是腸道感染的高風(fēng)險(xiǎn)人群。在本研究中，還有2例出現(xiàn)食欲下降，惡心、嘔吐，對癥處理的方法有醋酸甲地孕酮刺激食欲、補(bǔ)充腸內(nèi)營養(yǎng)素、改善飲食結(jié)構(gòu)等，均得到改善。還有1例出現(xiàn)結(jié)膜炎，為新的不良反應(yīng)，具體機(jī)制尚不清楚。分析可能與使用EGFRi增加干眼癥狀，同時(shí)降低基底上皮細(xì)胞密度（BECD）和角膜上皮神經(jīng)纖維密度（CNFD）有關(guān)[11]。此外，還出現(xiàn)2例白細(xì)胞下降，血糖一過性升高，均未給予治療，自行恢復(fù)，具體機(jī)制有待進(jìn)一步探討。

綜上所述，奧希替尼所致的ADR涉及全身多個(gè)器官和系統(tǒng)，應(yīng)引起高度重視，使用前應(yīng)加強(qiáng)宣教，增強(qiáng)患者對不良反應(yīng)的認(rèn)識，用藥時(shí)要做好用藥監(jiān)護(hù)，保障患者用藥安全。