應用網絡數據庫分析大血藤化學成分及其與現代疾病的關系

李 廷，王 偉，梅 丹，顧宏剛，馬恩偉（通訊作者）

（上海市金山區中西醫結合醫院普外科 上海 201501）

大血藤最早見于《植物名實圖考》，別名紅藤、活血藤、大血通等，拉丁名Sargentodoxae Caulis，《中國藥典》記載為木通科植物大血藤的干燥藤莖，味苦、性平，歸大腸、肝經。具“清熱解毒、活血，祛風止痛”之功效，祖國醫學用于治療腸癰腹痛、熱毒瘡瘍、痛經、風濕痹痛等病癥，臨床應用歷史悠久[1]。隨著現代中藥學發展，借助系統生物學與計算機技術、網絡藥理學、數據庫建立等方法科學闡明中藥“多成分、多途徑、多靶點”協同作用特點，使中醫藥的研究轉化取得飛速提升[2]。本文旨在應用中藥網絡藥理學相關數據庫對大血藤化學成分及其與現代疾病關系進行分析初探，為進一步驗證和開發大血藤的臨床治療價值提供參考。

1.大血藤化學成分在相關網絡數據庫收錄現狀分析

1.1 網絡數據庫選擇及其收錄情況

查閱網絡藥理學相關文獻，目前常用的較權威的中藥數據庫包括中藥系統藥理學數據庫和分析平臺（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform,TCMSP）、臺灣中醫藥資料庫（Traditional Chinese Medicine Database@Taiwan, TCM@TAIWAN）、中國科學院上海有機化學研究所化學專業數據庫的中藥與化學成分數據庫、中藥分子機制生物信息學分析平臺（A Bioinformatics Analysis Tool for Molecular Mechanism of Traditional Chinese Medicine,BATMAN-TCM）以及中藥綜合數據庫（Traditional Chinese Medicines Integrated Database, TCMID）[3-4]。鑒于TCM@TAIWAN無法登錄以及TCMID尚未收錄大血藤信息，本研究以“大血藤/DA XUE TENG”為關鍵詞，主要采集了TCMSP、中藥與化學成分數據庫以及BATMANTCM 3個數據庫。初步收錄如下：TCMSP共檢索到25種大血藤成分，中藥與化學成分數據庫14種，BATMAN-TCM 16種（其中10種成分因缺少化合物結構信息暫未收錄）并在線顯示6種。此外，可能由于中英文以及拉丁文命名不同或索引文獻區別，上述平臺收錄數據存在重疊，依據化合物CAS Rn（Chemical Abstracts Service Registry Number，美國化學文摘登記號）以及Pubchem Cid對涉及成分進行標準化并刪除重復記錄，最終TCMSP納入20種大血藤成分，中藥與化學成分數據庫11種，BATMAN-TCM 6種，納入及排除情況。其中大黃素、谷甾醇被3個數據庫共同收錄，見表1。

表1 根據CAS Rn及Pubchem Cid整理3個數據庫中大血藤成分

1.2 網絡數據庫中大血藤化學成分整理篩選

本研究基于TPMSP數據庫收錄的20種成分信息。其中，香豆酸-對-羥基苯乙醇酯口服生物利用度（OB%）最高，谷甾醇血腦屏障通過率（BBB）最高、類藥性（DL）最強。考慮到中藥成分紛繁復雜，并非所有成分均能進入體內發揮作用，如以滿足OB≥30%且DL≥0.18為篩選條件，則谷甾醇、二氫愈創木脂酸、兒茶酸、香豆酸-對-羥基苯乙醇酯可能為大血藤的潛在活性成分。谷甾醇（通常指β-谷甾醇）是植物甾醇類成分中的游離型植物甾醇主要成分之一，屬四環三萜類化合物，其結構與膽固醇相似[5]，具有降膽固醇、抗癌、抗炎退熱、免疫調節、抗氧化、抗病毒、類激素作用等生理功能，被廣泛用于食品、醫藥、化妝品和畜禽養殖等行業[6-7]。二氫愈創木脂酸屬木脂素類化合物，木脂素是一類由兩分子苯丙素衍生物聚合而成的天然化合物，屬重要的天然植物雌激素，有抗腫瘤、抗氧化、抗炎抑菌、促進蛋白質和糖原合成、調節激素平衡、降壓鎮靜、抗病毒、保肝等廣泛生物活性[8-9]。兒茶酸（也作兒茶素）一般歸于茶多酚中的黃烷醇類，屬植物多酚類，是具有強抗氧化活性的次生代謝物[10]，除通過直接清除自由基、抑制氧化酶系、激活抗氧化酶系、與誘導氧化的過渡金屬螯合等產生抗氧化作用外，還有抗動脈粥樣硬化、抗菌、抗輻射、抗腫瘤等作用[11-12]。關于香豆酸對羥基苯乙醇酯的相關理化及生物學研究在Pubed、中國知網等國內外相關文獻數據庫中尚無收錄。此外，基于中藥與化學成分數據庫收錄11種，除丁香樹脂酚二葡萄糖甙為此數據庫獨有外，其余10種與TCMSP重復。檢索BATMAN-TCM數據庫收錄6種，其中Osmanthuside H、紅藤苷、馬尾藻甾醇、單寧酸由其單獨收錄，見表2。

表2 基于3種數據庫收錄大血藤成分

表2（續）

通過檢索以上數據庫共得到25種化學成分，其中大黃素、谷甾醇為三者共有。大黃素作為一種蒽醌類衍生物，其藥理作用的分子機制在國內外獲得了廣泛研究，主要包括抗微生物活性、抗炎、抗氧化、保肝、誘導腫瘤細胞凋亡、免疫抑制、促進腸道平滑肌運動、促進腸道水的分泌、調控離子通道等[13]。僅從本研究角度出發，以“大血藤”為關鍵詞檢索，相較而言TCMSP收錄數據更為全面，且提供OB、DL、BBB、MM、Caco-2等信息。而BATMAN-TCM數據庫可以直觀地提供中藥與疾病和治療靶點的網絡關系，在此基于BATMAN-TCM數據庫對大血藤相關疾病進行網絡藥理學分析。遺憾的是不同化學成分在大血藤藥材中的占比情況及含量在3個數據庫中均沒有體現，因此還需要更多的實驗驗證、成分鑒定等數據完善。

2.基于BATMAN-TCM數據庫對大血藤相關疾病進行網絡藥理學分析

基于BATMAN-TCM數據庫搜索“DA XUE TENG”，得到大血藤與疾病、治療靶點、作用通路的網絡關系。相關疾病研究表明大血藤可用于治療乳腺癌、前列腺癌、膽汁淤積、骨質疏松、炎癥、血脂異常等。其中，大血藤治療膽管炎可能與ABCA1、HMGCR、NPC1L1、NR1H4、ABCB11、ITGAL、CES1、PLA2G1B等靶點有關。此外大血藤用于慢性骨病、關節炎等可能與ITGAL、ESR1、PLA2G1B、VDR、SLC25A4等有關；用于婦科疾病等可能與TGAL、HMGCR、PLA2G1B等有關。以上研究與祖國醫學應用大血藤治療腹痛腸癰、風濕痹痛、赤痢血淋、跌撲損傷等病癥相通。BATMAN-TCM數據庫主要針對大血藤中馬尾藻甾醇、大黃素、谷甾醇進行了網絡藥理學分析。然而基于BATMAN-TCM化學成分及靶標的預測部分依托化學結構相似性分析，結果亦表明BATMAN-TCM數據庫收錄較其他偏離較大，因此該網絡藥理學預測結果尚待更多驗證。見表3。

表3 基于BATMAN-TCM數據庫網絡分析獲得與大血藤相關的疾病

3.含有大血藤的中成藥應用現狀

臨床上婦科、骨科、普外科等均有含大血藤的上市成藥。包括婦平膠囊、婦炎舒膠囊、闌尾消炎片、金骨蓮膠囊、神州跌打丸、傷濕鎮痛膏、金紅止痛消腫酊等。藥物劑型包括片劑、膠囊、丸劑、外用藥等。臨床應用現狀與前述大血藤內化學成分如大黃素、谷甾醇、二氫愈創木脂酸、兒茶酸等潛在有效成分的生物學功能相符。

綜上所述，基于網絡數據庫獲得25種大血藤化學成分，其中，關于大黃素、谷甾醇的作用機制研究最多且獲得較多認可，但是大血藤中不同化學成分對于不同疾病的效應相異，所對應靶點、作用通路以及是否存在協同效應或級聯反應仍需進一步的驗證。并且，二氫愈創木脂酸、兒茶酸、香豆酸對羥基苯乙醇酯等作為潛在有效成分，相關研究仍存在較大的探索空間。此外，上述網絡數據庫如能擴展收錄中藥化學成分的含量比例，將利于科研工作者的現代中藥學研究，也有利于上述數據庫的應用。