脂質(zhì)代謝異常對兒童過敏性紫癜腎損傷預(yù)測價值的Meta分析

韓姍姍 ，丁櫻 ，代彥林 ，張霞 *，王龍

本研究創(chuàng)新點(diǎn)：

過敏性紫癜（HSP）是兒童時期最常見的血管炎，20%～80%的患兒可能累及腎臟，出現(xiàn)血尿和蛋白尿。因此在HSP的早期預(yù)測是否會發(fā)生腎臟損傷具有非常重要的臨床意義。本研究認(rèn)為，在HSP的初期若出現(xiàn)脂質(zhì)代謝異常可在一定程度上預(yù)測其發(fā)生腎臟損害的風(fēng)險，有效指導(dǎo)患兒早發(fā)現(xiàn)、早治療，阻斷病期進(jìn)展。以往文獻(xiàn)多從流行病學(xué)角度探討年齡、季節(jié)、伴隨癥狀等多種因素觀察紫癜性腎炎的危險因素，或從個案報道的角度發(fā)現(xiàn)紫癜性腎炎患兒可能在患病早期即出現(xiàn)脂質(zhì)異常，本文首次將常見的脂質(zhì)代謝異常指標(biāo)作為紫癜性腎炎的主要危險因子對目前所有涉及到該指標(biāo)的文獻(xiàn)作為二次綜述，以期客觀評估HSP中脂質(zhì)代謝的異常是否能作為腎損傷的預(yù)測因子。結(jié)果表明高水平膽固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白可作為HSP發(fā)生腎臟損害的潛在危險因素，低水平高密度脂蛋白可能成為紫癜性腎臟損害的預(yù)測因子。然而相關(guān)研究數(shù)量少，結(jié)果可能存在一定的局限性，推廣仍需謹(jǐn)慎。以后可進(jìn)一步開展高質(zhì)量的循證研究，為本文的結(jié)論提供科學(xué)依據(jù)。

過敏性紫癜（henoch schonlein purpura，HSP），也稱IgA血管炎（IgA vasculitis，IgAV）［1］，是兒童時期最常見的一種非血小板減少性血管炎，常急性起病，發(fā)病率約為3/10萬～27/10萬［2-3］。HSP以皮膚出現(xiàn)瘀點(diǎn)和可觸及的紫癜為首發(fā)癥狀，有的還可累及關(guān)節(jié)痛、絞痛性腹痛、消化道出血、腎臟損傷，其中腎臟損傷是影響預(yù)后的關(guān)鍵因素。文獻(xiàn)中報道約20%～80%的HSP患者可在發(fā)病后1～2個月累及腎臟成為紫癜性腎炎（henoch schonlein purpura nephritis，HSPN）［4］，腎病/腎病綜合征的發(fā)病率約為所有HSP病例的7%，有1%的患者甚至可發(fā)展為終末期腎衰竭［5-6］，嚴(yán)重影響患兒生活質(zhì)量。對于HSPN，臨床常采用中長程療法的糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等綜合治療方法，但其副作用明顯，長期服用可影響患兒身心健康。

基于此，在HSP發(fā)病早期就探討后期可能發(fā)生腎損傷的預(yù)測因子十分必要，前期多項研究結(jié)果表明大齡兒童、腹痛、消化道出血、持續(xù)性紫癜、皮疹反復(fù)、血小板升高、IgM升高等是腎損害的高危因素［7-8］，近期又發(fā)現(xiàn)了一類存在爭議的預(yù)測指標(biāo)：脂質(zhì)代謝紊亂。脂質(zhì)是一類很大的概念，包含脂肪、磷脂和固醇類。通過梳理文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)HSP的脂質(zhì)代謝紊亂主要集中體現(xiàn)在膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、脂蛋白〔載脂蛋白M（ApoM）〕如載脂蛋白等的水平異常。兒童正常的脂質(zhì)水平波動范圍可參考成人，然而在近期的文獻(xiàn)報道［9-10］中發(fā)現(xiàn)，HSP合并腎損傷的兒童在患病初期的TC、TG、LDL水平常高于健康對照組。因此，在這項研究中，通過對所有符合條件的已發(fā)表研究進(jìn)行薈萃分析，旨在評估HSP中TC、TG、ApoM的水平異常是否能作為腎損傷的預(yù)測因子。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 檢索英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、EMBase、The Cochrane Library，檢索中文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。英文數(shù)據(jù)庫主要采用“主題詞”和“自由詞”結(jié)合的方法，如在PubMed中HSP的主 題 詞 為“Purpura，Schoenlein-Henoch”， 自 由 詞 為“Anaphylactoid Purpura”“Allergic Purpura”“Hemorrhagic Vasculitis”“Rheumatoid Purpura”“IgA vasculitis”“allergic diathesis”“peliosis rheumatica”“purpura nervosa”“purpura rheumatica”等，將其用or連接；然后再分別檢索膽固醇、三酰甘油、脂蛋白的主題詞為“cholesterol”“Triglycerides”“Lipoproteins”，及其自由詞，用or連接；再將上述脂質(zhì)的主題詞和自由詞與HSP用布爾邏輯運(yùn)算法則“and”連接。中文數(shù)據(jù)庫主要應(yīng)用“專業(yè)檢索”構(gòu)建檢索式，如在CNKI中，應(yīng)用檢索式“FT=（‘紫癜’+‘IgA’）AND FT=（‘膽固醇’+‘三酰甘油’+‘脂蛋白’+‘脂質(zhì)’）。收集各數(shù)據(jù)庫自建庫起至2020-02-10發(fā)表的所有文章。文獻(xiàn)檢索過程符合PRISMA聲明中檢索要求。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）患者紫癜發(fā)病時年齡2～18歲；（2）文獻(xiàn)語言為中文或英文；（3）經(jīng)明確診斷為HSP者，HSP的診斷標(biāo)準(zhǔn)滿足歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟標(biāo)準(zhǔn)（Definitions of the European League，EULAR）［11］或《諸福棠實用兒科學(xué)》［12］或其他診斷標(biāo)準(zhǔn)；HSPN的診斷標(biāo)準(zhǔn)滿足2009年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病組制定的HSPN循證指南［13］中“于HSP病程6個月內(nèi)出現(xiàn)血尿或蛋白尿者”或其他診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）TC、TG、ApoM等指標(biāo)必須是HSP起病時測量，為連續(xù)性變量，以（±s）表示；（5）文獻(xiàn)質(zhì)量評價中紐卡斯?fàn)?沃太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）評分［14］≥ 6 分。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）綜述、個案報道、信件、評論、會議摘要、HSP基因型及分子機(jī)制類文獻(xiàn)；（3）文獻(xiàn)資料描述不全，數(shù)據(jù)無法提取。

1.4 文獻(xiàn)篩選 采用Endnote軟件對1.1檢索得到的文獻(xiàn)進(jìn)行管理和初步篩選，剔除重復(fù)題錄，閱讀剩余題錄和摘要，刪除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)，對可能相關(guān)的文獻(xiàn)下載全文，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步篩選，最終得到目標(biāo)文獻(xiàn)。

1.5 數(shù)據(jù)提取 數(shù)據(jù)收集、錄入、提取工作由兩個獨(dú)立的研究者分別完成，遇到有異議時，由第三位研究者共同討論決定。對個別缺失的重要數(shù)據(jù)，可通過郵件或電話聯(lián)系原作者索取。納入的文獻(xiàn)特征主要包括：第一作者、發(fā)表年份、國家、診斷標(biāo)準(zhǔn)、性別、年齡、例數(shù)（HSPN組/非HSPN組）、觀察指標(biāo)（兩組人群起病時的TC、TG、HDL、LDL、ApoM）、研究類型、發(fā)生情況（初發(fā)/復(fù)發(fā)）、病程、隨訪時間。

1.6 質(zhì)量評價 使用觀察性研究的NOS對所納入研究進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評分，NOS包含以下項目：研究人群的選擇（0～4分）、組間可比性（0～3分）、暴露因素的測量（0～2分）。NOS評分≥6分的研究可被認(rèn)為質(zhì)量尚可，納入下一步結(jié)果分析。對每個研究的質(zhì)量評估也必須由兩人獨(dú)立完成。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用Endnote軟件對文獻(xiàn)題錄進(jìn)行篩選、管理。利用Stata15.1軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析、合并，連續(xù)性變量的計量結(jié)果以加權(quán)均數(shù)差（WMD）及其95%CI表示。對結(jié)局進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，當(dāng)P＜0.100或I2＞50.0%時認(rèn)為存在顯著異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并尋找異質(zhì)性差異來源，必要時進(jìn)行亞組分析，可根據(jù)不同情況進(jìn)行相應(yīng)的亞組分析：如初發(fā)HSP和復(fù)發(fā)HSP患者混雜在一起、年齡分布有較大差異、HSP的表現(xiàn)類型不同（如皮膚型、關(guān)節(jié)型、腹型、腎型）等，當(dāng)不同研究間差異較大時，可對每項研究進(jìn)行敏感性分析，觀察合并效應(yīng)量后的情況；當(dāng)P≥0.1或I2≤50%時認(rèn)為不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及基線資料描述、文獻(xiàn)質(zhì)量評價 初篩獲得2 608篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)和明顯不相關(guān)文獻(xiàn)后剩余163篇文獻(xiàn)。閱讀題目和摘要，進(jìn)一步仔細(xì)研讀全文，最終16篇文獻(xiàn)［10，15-29］納入Meta分析，具體的文獻(xiàn)檢索情況見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

雖然納入16篇文獻(xiàn)中包含3篇［15-17］外文文獻(xiàn)，但均為中國作者所著，因此文獻(xiàn)均為中國病例，亞洲人種。納入的病例研究類型均為病例對照研究。納入研究中HSP患兒5 312例，失訪26例，其余5 286例中1 997例發(fā)展為HSPN。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 文獻(xiàn)資料特征提取表Table 1 Literature feature extraction table

在研究人群選擇方面：有9篇文獻(xiàn)明確說明了病例來源于住院病例，并采用明確的方法如查詢?nèi)朐簳r住院系統(tǒng)登記的實驗室檢查結(jié)果或病案回顧分析取得HSP發(fā)病時的數(shù)據(jù)，另7篇文獻(xiàn)只描述病案來自于某個醫(yī)院而并未詳細(xì)交代病例的確定過程；16篇文獻(xiàn)的非HSPN患者均選擇與HSPN患者同一人群的住院/門診患者，且有目標(biāo)疾病史。在組間可比性方面，16篇文獻(xiàn)均應(yīng)用了單因素和多因素分析的方法，在一定程度上可以控制重要和其他的混雜因素。暴露因素的測量方面：因本研究涉及觀察指標(biāo)均為實驗室的客觀檢測結(jié)果，一般都有固定的記錄，且在發(fā)病前不受分組的影響，兩組的隨訪計劃和無應(yīng)答率相似，見表2。

表2 納入文獻(xiàn)的NOS評分細(xì)則Table 2 Scoring rules of NOS scale of all the studies included in the meta-analysis

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 TC 14 篇文獻(xiàn)［10，15，17-24，26-29］報告了TC水平，共5 085例患者，其中1 919例（37.74%）合并腎臟損傷，其余3 194例（62.81%）未見尿檢異常。異質(zhì)性檢驗結(jié)果，I2=87.1%，P＜0.001，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，HSPN組患者起病時的TC水平高于非HSPN組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=0.72，95%CI（0.51，0.92）〕，見圖2。對納入研究進(jìn)行敏感性分析，剔除異質(zhì)性較大的文獻(xiàn)后，總效應(yīng)量較0.72有所偏移，但WMD的95%CI大致落在（0.48，0.97），提示結(jié)果相對穩(wěn)定，見圖3。

圖2 HSPN組患者與非HSPN組患者起病時的TC水平比較的森林圖Figure 2 Forest Plots-Comparison of TC levels at onset between HSPN group and non HSPN group

圖3 TC的敏感性分析情況Figure 3 Sensitivity analysis of TC

2.2.2 TG 共 10 篇文獻(xiàn)［18，20-21，23-29］報告了 TG，共計 2 197例患者，其中864例（39.33%）合并腎臟損傷，其余1 333例（60.67%）未見尿檢異常。異質(zhì)性檢驗結(jié)果，I2=64.9%，P=0.002，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，HSPN組患者起病時的TG水平高于非HSPN組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=0.61，95%CI（0.45，0.77）〕，見圖4。對納入研究進(jìn)行敏感性分析，剔除異質(zhì)性較大的文獻(xiàn)后WMD的95%CI大致落在（0.23，0.48），提示結(jié)果缺乏穩(wěn)定，見圖5。

圖4 HSPN組患者與非HSPN組患者起病時的TG水平比較的森林圖Figure 4 Forest plots - comparison of TG levels at onset between HSPN group and non HSPN group

圖5 TG的敏感性分析情況Figure 5 Sensitivity analysis of TC

2.2.3 HDL 4篇文獻(xiàn)［22，25-27］報告了HDL水平，共586例患者，其中237例（40.44%）合并腎臟損傷，其余349例（59.56%）未見尿檢異常。異質(zhì)性檢驗結(jié)果，I2=97.4%，P＜0.001，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，HSPN組患者起病時的HDL水平與非HSPN組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=-0.39，95%CI（-1.51，0.73）〕， 尚 不 能 說 明 低HDL是HSPN的危險因素，見圖6。

圖6 HSPN患者與非HSPN患者起病時的HDL水平比較的森林圖Figure 6 Forest plots - comparison of HDL levels at onset between HSPN group and non HSPN group

2.2.4 LDL 5 篇文獻(xiàn)［15，22，25-27］報告了 LDL 水平，共 836 例患者，其中340例（40.67%）合并腎臟損傷，其余496例（59.33%）未見尿檢異常。異質(zhì)性檢驗結(jié)果，I2=62.7%，P=0.030，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，HSPN組患者起病時的LDL水平高于非HSPN組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=0.65，95%CI（0.41，0.89）〕，見圖7。

圖7 HSPN患者與非HSPN患者起病時的LDL水平比較的森林圖Figure 7 Forest plots - comparison of LDL levels at onset between HSPN group and non HSPN group

2.2.5 ApoM 1篇文獻(xiàn)［16］報告了ApoM水平，該文章結(jié)果表明HSPN患兒ApoM水平低于非HSPN患兒，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=0.32，95%CI（0.12，0.85），P=0.023〕。盡管該文獻(xiàn)認(rèn)為可將ApoM的血清水平＜24.81 mg/L作為HSPN的獨(dú)立預(yù)測因子，血清ApoM水平與HSPN患者的腎臟嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)［16］。然而目前關(guān)于ApoM的報道較少，無法就此推廣該結(jié)論。

此外，該項結(jié)果同時表明HSP患者血清ApoA水平較低，LDL水平較高，但因LDL的統(tǒng)計方法不同，與上述研究結(jié)果未能進(jìn)行合并。

2.3 發(fā)表偏倚 針對包含研究數(shù)目最多的TC指標(biāo)，將14篇文獻(xiàn)［10，15，17-24，26-29］進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測，漏斗圖結(jié)果顯示不對稱，提示存在一定程度上的發(fā)表偏倚，見圖8。

圖8 TC的漏斗圖Figure 8 Funnel plot of TC

3 討論

多項研究表明，TC、TG、HDL、LDL的異常可能在某種程度上可以預(yù)測HSPN的發(fā)生率［9-10］，本研究通過對已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行合并分析發(fā)現(xiàn)：HSPN組較非HSPN組的TC〔WMD =0.72，95%CI（0.51，0.92）〕、TG〔WMD =0.35，95%CI（0.26，0.45）〕、LDL〔WMD=0.65，95%CI（0.41，0.89）〕水平高，提示高水平TG、TG、LDL可能作為HSP發(fā)生腎臟損害的危險因素，尚不能說明低水平HDL與腎臟損傷的關(guān)系。此外，本研究有一項報道結(jié)果表明，ApoM是HSP患者出現(xiàn)腎炎的獨(dú)立預(yù)測因子，HSP患者中ApoM水平升高，HSPN患者血清ApoM水平低于無腎炎患者［16］，然而因文獻(xiàn)數(shù)量過少，亟待開展更多相關(guān)研究。

HSP患者TC、TG、LDL水平升高，可能與TC、TG、LDL參與HSP血管炎癥的發(fā)生和激活補(bǔ)體系統(tǒng)有關(guān)。此外，脂質(zhì)代謝途徑主要經(jīng)由肝臟，全身炎性反應(yīng)引起肝臟代謝異常，也可致其水平紊亂，但關(guān)于其具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。ApoM在自身免疫性疾病中的作用至關(guān)重要，血清ApoM與血清HDL-C水平呈正相關(guān)［30-31］。這可能是因為約96%的ApoM與HDL顆粒結(jié)合［32-33］。而且在刺激條件下HDL-C水平發(fā)生了變化，ApoM從HDL-C交換到LDL-C［33-34］。但LDL-C、ApoM之間沒有相關(guān)性，ApoM只在腎小管細(xì)胞中表達(dá)。由lgA沉積引起的全身炎性反應(yīng)導(dǎo)致ApoM水平升高，免疫復(fù)合物在HSP患者體內(nèi)的沉積引起炎性反應(yīng)，上調(diào)ApoM的炎性因子表達(dá)水平，導(dǎo)致ApoM水平升高。同時，腎小管上皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致ApoM丟失增加，ApoM水平隨腎損傷加重而降低。最近的研究表明，ApoM結(jié)合的S1P可通過鞘氨醇1-磷酸受體1（S1P1）減少內(nèi)皮細(xì)胞的流動［35-36］，因此有理由認(rèn)為ApoM-S1P可能在HSP患者抵抗炎癥和免疫功能紊亂中發(fā)揮作用，其有望作為一種潛在的有助于HSP患者的藥物。另外，隨著近年來對ApoM的研究逐漸增多，還有一些研究結(jié)果表明，血清中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）可能參與HSP的發(fā)病，并有望成為HSPN的新型標(biāo)志物［37-39］，雖然具體機(jī)制尚不清楚，但這一系列新指標(biāo)的發(fā)現(xiàn)可為繼續(xù)研究脂質(zhì)代謝紊亂與HSP和腎臟損傷的關(guān)系提供新思路。

本研究局限性：（1）研究間的異質(zhì)性較大，本文納入的研究間均存在不同程度的異質(zhì)性，幾乎每組間的I2＞50%，P＜0.01，雖經(jīng)過敏感性分析，但其異質(zhì)性的來源仍未完全追溯。（2）納入的文獻(xiàn)質(zhì)量相對較低，缺乏說服力。（3）存在發(fā)表偏倚，可能由于陽性結(jié)果更易被發(fā)表，造成了一定程度上的發(fā)表偏倚，影響了結(jié)局的可信度。（4）截斷值的確定不明，絕大多數(shù)研究只表明TC/TG/LDL水平升高或HDL水平降低是HSP發(fā)展為腎病的高危因素，但對其水平升高/降低的具體值無法確定，使得其對臨床的指導(dǎo)意義降低。（5）除敏感性分析外，本文未對可能的混雜因素進(jìn)行處理：基線資料的一致性是對統(tǒng)計結(jié)果進(jìn)行合并的前提，若納入研究中患者的病程不同、隨訪時間不同，腎損傷的發(fā)生率也可相應(yīng)改變。本文納入文獻(xiàn)，對病程、隨訪時間等關(guān)鍵數(shù)據(jù)的描述甚少，這就使得無法應(yīng)用亞組分析等統(tǒng)計方法對混雜因素進(jìn)行處理，這在一定程度上影響了結(jié)局的穩(wěn)定性和可推廣性。（6）語言限定：納入的文獻(xiàn)只有中文和英文，英文文獻(xiàn)也為中國作者所著，納入的人群均為中國人，存在一定的局限性。

本研究結(jié)果表明，高水平TC、TG、LDL可作為HSP發(fā)生腎臟損害的危險因素，HDL和ApoM可能作為腎臟損傷的預(yù)測因素。然而本研究結(jié)果存在一定局限性，亟需開展脂質(zhì)代謝異常等暴露因素對HSP腎臟損傷的隊列研究及HSP出現(xiàn)腎臟損傷的生存資料分析研究，為下一步深入挖掘脂質(zhì)代謝異常致HSP累及腎臟損害的機(jī)制提供充分的臨床依據(jù)。

作者貢獻(xiàn)：韓姍姍、丁櫻進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計；丁櫻、張霞進(jìn)行研究的實施與可行性分析；韓姍姍、王龍進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理；韓姍姍、代彥林進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理、結(jié)果的分析與解釋；韓姍姍撰寫論文、進(jìn)行論文的修訂；丁櫻、張霞負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；張霞對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。