三黃煎劑聯合吡柔比星、多西他賽、環磷酰胺新輔助化療治療三陰乳腺癌臨床研究

劉小娜，郝 娜，馬曉霞，周瑜輝，湯小江

(西安交通大學第一附屬醫院乳腺外科，陜西 西安 710061)

三陰乳腺癌是一種特殊的乳腺癌類型，表現為孕激素、雌激素、人表皮生長因子這三種物質的受體均不表達，具有侵襲力強，惡性高，疾病進展迅速，5年生存率低等特點，嚴重威脅女性患者的生命健康[1-2]。目前臨床上該病的主要療法為化療，有研究表明，吡柔比星、多西他賽、環磷酰胺三藥聯用的新輔助化療法能在一定程度上提高乳腺癌患者的臨床療效，但仍存在不良反應多、提高遠期生存率效果欠佳等問題[3]。另外，還有研究表明，三黃煎劑能夠通過抑制MCF-7細胞的活性，下調血管內皮生長因子表達，從而抑制乳腺癌的惡性增殖[4]。在上述研究背景下，本研究采用了三黃煎劑聯合吡柔比星、多西他賽、環磷酰胺新輔助化療法對三陰乳腺癌患者進行治療，來探討該療法對三陰乳腺癌患者臨床療效、免疫功能及預后的影響，旨為治療三陰乳腺癌提供一種新視角。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取西安交通大學第一附屬醫院2015年3月至2017年3月期間收治的148例三陰乳腺癌患者作為研究對象，均為女性，病例納入標準：符合《三陰乳腺癌的臨床診斷研究》[5]、《三陰乳腺癌的證型分布規律探討》[6]中三陰乳腺癌及其中醫辨證分型的相關診斷標準者；有認知、聽力、交流能力正常者；知情參與本研究者。排除標準：同期參與其他研究者；合并其他惡性腫瘤、嚴重心肝腎功能障礙者；有嚴重感染或代謝性疾病；合并有免疫系統疾病者；對本研究藥物過敏、妊娠期、哺乳期患者。采用隨機數字表法將148例三陰乳腺癌患者隨機分成對照組(n=74)和研究組(n=74)，其中研究組中年齡29～66歲，平均(48.33±9.25)歲，TNM分期：T2期22例，T3期38例，T4期14例。對照組年齡27～64歲，平均(47.95±8.97)歲，TNM分期：T2期20例，T3期40例，T4期12例。兩組年齡、TNM分期等一般資料比較無統計學差異(P>0.05)。本研究在醫院醫學倫理委員會會議表決通過后開始實施。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：采用吡柔比星(國藥準字 H10930105)靜脈滴注，每3周1次，1次劑量為30 mg/m2，多西他賽(國藥準字 H20103540)靜脈滴注，每3周1次，1次劑量為75 mg/m2，環磷酰胺(國藥準字 H32026196)靜脈滴注，每周1次，連用2周則停藥1周，1次劑量為500 mg/m2。整個療程為3個月。

1.2.2 研究組除予以對照組治療外加服三黃煎劑，方劑組成為黃芪30 g，制大黃、姜黃各10 g。以文火煎制后口服，1次/d，每次于使用各化療藥物的當天服用，其余時間停藥。整個療程為3個月。

1.3 觀察指標 ①臨床療效：參照《乳腺癌新輔助化療療效評價體系》[7]中療效評價標準。完全緩解：腫瘤病灶消失，并持續1個月以上；部分緩解：腫瘤病灶最大直徑縮小>50%，并持續1個月；病情穩定：腫瘤最大直徑縮小≤50%或增大≤15%；病情惡化：腫瘤最大直徑增大>15%。總緩解=完全緩解+部分緩解；總控制=完全緩解+部分緩解+病情穩定。②治療前后，采用流式細胞儀檢測兩組患者外周靜脈血中CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。③治療后對兩組患者進行門診、電話、家訪、郵件隨訪2年，第1年的前3個月為每2周1次，第1年的后9個月為每月1次，第2年為每3個月1次。隨訪記錄無進展生存期(Progression free survival，PFS)，即從治療第1天到疾病首次復發的時間，總生存期(Overall survival，OS)，即從治療第1天到發生死亡的時間，以及治療后2年時兩組Kamofsky評分[8]情況，0分為死亡，100分為正常，50分為生活能部分自理，>50分為生活能自理，<50分為生活不能自理，得分越高者預后越好。④記錄兩組治療期間的不良反應發生情況，比較總不良反應發生率。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0統計學軟件統計和處理實驗數據，總緩解率等計數資料用[例(%)]表示，采用卡方檢驗；Kamofsky評分、PFS、OS等計量資料用均值±標準差表示，行兩組間t檢驗，治療前后采用配對t檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結 果

2.1 兩組治療后臨床療效比較 見表1。研究組治療后總緩解率(48.65%)明顯高于對照組(32.43%)，差異有統計學意義(P<0.05)；研究組治療后總控制率(89.19%)明顯高于對照組(70.27%)，差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 兩組治療后臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組治療前后血清中免疫指標比較 見表2。對照組治療后CD3+、CD4+水平較治療前均明顯降低(P<0.05)，而CD8+、CD4+/CD8+水平較治療前均無統計學差異(P>0.05)。研究組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前均明顯升高(P<0.05)，而CD8+水平較治療前明顯降低(P<0.05)；經治療后研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均明顯高于對照組(P<0.05)，CD8+水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。

表2 兩組治療前后血清中免疫指標比較

2.3 兩組治療后的預后指標比較 見表3。兩組PFS、OS情況比較均無統計學差異(P>0.05)，研究組Kamofsky評分明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.4 兩組治療過程中不良反應比較 見表4。研究組嘔吐、腹痛、脫發、粒細胞減少、肝功能受損，腎功能受損的發生例數均明顯少于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表3 兩組治療后的預后指標比較

表4 兩組治療過程中不良反應比較[例(%)]

3 討 論

三陰乳腺癌是乳腺癌中的一種特殊類型，由于其三種靶點受體均不表達的特點，內分泌療法與靶向療法均對其無效，目前主要采取全身性化療的手段進行治療[9-10]。目前研究表明，新輔助化療的手段能有效縮小腫瘤病灶，抑制腫瘤細胞增殖與轉移，改善臨床分期，提高患者5年生存率及預后，但存在明顯不良反應，可使患者免疫能力降低，達不到理想化療效果[11-12]。三黃煎劑已被研究表明具有抑制乳腺癌細胞惡性增殖作用，可促進癌細胞凋亡[13]，但其與吡柔比星、多西他賽、環磷酰胺新輔助化療聯合治療是否能夠更有效地提高三陰乳腺癌患者的臨床療效，增強免疫力及改善預后，目前尚不明確。

本研究結果顯示，治療后研究組的總緩解率和總控制率比對照組更高，提示三黃煎劑聯合吡柔比星、多西他賽、環磷酰胺新輔助化療的療法能更有效提高三陰乳腺癌患者的臨床療效。吡柔比星、多西他賽、環磷酰胺是臨床上用于三陰乳腺癌的常用新輔助化療藥物，三藥聯用的新輔助化療方案可達到縮小腫瘤原發病灶，減少和殺滅微小轉移灶，抑制腫瘤擴散和轉移，延長患者OS，降低復發率的效果，但仍然存在不良反應較大，部分病人耐受性差、療效欠佳等問題[14-15]。中醫認為，乳腺癌是由情志郁結、氣滯血虧引起的，而三黃煎劑作為一種傳統中藥方劑，具有益氣活血、通瘀散結、扶正固本的作用[16]。三黃煎劑中主要包含黃芪、姜黃和制大黃藥物，其中黃芪具有增強免疫、抗腫瘤等功效；大黃的現代藥理研究證實其可發揮抗腫瘤、抗炎、抗氧化等多種作用；姜黃中的有效成分姜黃素能提高機體的特異性免疫能力和巨噬細胞的吞噬功能，發揮抗氧化、降血脂及抗腫瘤等作用。三黃煎劑能通過有效抑制人乳腺癌細胞(Michigan cancer foundation-7,MCF-7)與人乳腺癌貼壁細胞(MD Anderson-Metastatic Breast-231,MDA-MB-231)這兩種乳腺癌細胞的活性，從而解除其對抑癌基因P53的抑制，有效抑制腫瘤病灶的增殖擴大，同時又通過調控PI3K/AKT信號通路誘導乳腺癌細胞發生凋亡，有效縮小腫瘤病灶[17]，從而有效控制了腫瘤范圍，在新輔助化療的基礎上提高其臨床療效。

本研究結果顯示，治療后研究組免疫功能指標CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平比對照組明顯更高，CD8+水平則更低，表明三黃煎劑聯合吡柔比星、多西他賽、環磷酰胺新輔助化療的療法能更有效增強三陰乳腺癌患者的免疫力。有研究表明，黃芩中有效成分皂苷甲能促進B細胞、T細胞增殖，發揮增強機體免疫功能的作用[18]。另外，中醫認為，乳腺癌是由氣滯血瘀，痰濕阻滯所制，而制大黃與姜黃具有破氣行血、活血化瘀、清熱燥濕的功效[19]。諸藥的聯合作用從局部到整體地改善了患者機體的免疫狀態，優勢互補，從而進一步增強了患者的免疫力。

在本研究中，研究組與對照組雖在PFS、OS上比較無統計學差異，但研究組Kamofsky評分明顯高于對照組，提示三黃煎劑聯合吡柔比星、多西他賽、環磷酰胺新輔助化療的療法能更有效改善三陰乳腺癌患者的預后，提高其生活質量。現代藥理學研究證明，三黃煎劑中的黃芪含多種有效成分，具有多路徑、多靶點的治療作用，藥效更為穩定和持久[20]，從而改善患者預后。另外，本研究中的研究組不良反應發生率明顯低于對照組，表明此療法具有更高的用藥安全性。此結果可能與中醫的整體觀念和辨證論治有關，中醫認為，惡性腫瘤多屬寒熱交加、虛實夾雜之癥，三黃煎劑能從整體扶助機體正氣，同時又能從各證型出發對各種不良反應起到對癥治療作用，從而增加了機體的耐受性[21]，降低了不良反應的發生率。

綜上所述，三黃煎劑聯合吡柔比星、多西他賽、環磷酰胺新輔助化療的療法臨床療效確切，可明顯增強患者免疫功能，改善患者預后，且安全性高。