溫陽活血方對卵巢癌患者免疫指標及炎性因子的影響

陳雙鳳，吉亞南

(內蒙古自治區人民醫院,內蒙古 呼和浩特 010010)

卵巢癌是一種婦科惡性腫瘤，占全球范圍內惡性腫瘤發病率的第二位，死亡率居于首位，以中年婦女最為常見[1]。該病具有發病隱匿，復發率高，預后不佳及高死亡率等特點，大部分患者就診時已處于中晚期，對患者的身體健康及生命造成嚴重的威脅[2]。目前，臨床常采用腫瘤細胞減滅術及術后化療治療卵巢癌，其中腫瘤細胞減滅術可盡可能去除癌變組織，但若患者出現轉移、擴散等情況，對切除效果造成一定的影響。因此，需結合化療治療，以提高患者生存率。但化療后其不良反應會影響到患者的免疫功能，不利于化療順利進行。另外，紫杉醇聯合順鉑在殺傷腫瘤細胞的同時會損傷正常細胞組織，殺傷免疫細胞如白細胞及T細胞等，損傷免疫功能[3]。且以往的研究提示，卵巢癌患者機體內炎癥因子呈高表達，且明顯高于正常人[4]。因此，如何在采用紫杉醇聯合順鉑治療卵巢癌患者的同時，提高免疫功能，降低炎癥因子水平，已成為臨床需解決的重要問題。中醫藥在治療癌癥方面積累了豐富的經驗，且可改善患者的臨床癥狀，降低化療方案治療的不良反應，療效明顯。基于此，本研究將探討溫陽活血方對卵巢癌患者免疫指標及炎性因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以自2020年1月至2021年4月于我院收治的108例卵巢癌患者為研究對象，按隨機數字表法分為對照組和研究組各54例。研究組：年齡34～61歲，平均(49.92±10.21)歲；病程1～6年，平均(4.46±1.38)年；國際婦產科協會(Federation International of Gynecology and Obstetrics ,FIGO)分期:Ⅲ期34例、Ⅳ期20例；透明細胞癌1例、子宮內膜樣癌5例、黏液性囊腺癌15例、漿液性囊腺癌33例；對照組：年齡為34～60歲，平均(49.89±10.21)歲；病程1～6年，平均(4.41±1.31)年；FIGO分期:Ⅲ期36例、Ⅳ期18例；透明細胞癌1例、子宮內膜樣癌6例、黏液性囊腺癌16例、漿液性囊腺癌31例；兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究方案符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》的相關要求。

診斷標準:西醫診斷標準根據《臨床腫瘤內科手冊》[5]中卵巢癌的診斷標準制定，符合Ⅲ-Ⅳ期診斷標準，且經病理活檢確診。中醫診斷標準：根據《惡性腫瘤中醫診療指南》[6]中陽虛血瘀證的診斷標準制定。主癥：小腹墜脹隱痛或刺痛、畏寒肢冷、體倦乏力、面色萎黃或晦暗；次癥：納差、胸悶喘息、心慌心悸、消瘦；舌脈：舌淡紫或暗紫伴瘀斑或瘀點，脈沉細。

病例納入標準：符合上述中西醫診斷標準者，且糖類抗原125(Carbohydrate antigen 125,CA125)>70 U/ml，卡氏功能狀態(Karnofskyperformance status，Karnofsky)≥60分；能夠正常溝通，且精神正常者；預計生存周期>6個月以上者；未合并其他腫瘤者；無明顯化療禁忌癥者；患者及家屬均知情同意并簽訂知情同意書。排除標準：嚴重感染者；對本研究藥物過敏者；凝血功能障礙者；伴有嚴重心、肝、腎等臟器功能不全者；伴其他部位原發惡性腫瘤者；自身免疫疾病者。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：給予紫杉醇聯合順鉑治療。化療前1 d需給予20 mg地塞米松(國藥準字H20033553)口服，為預防患者嘔吐化療前30 min給予靜脈注射40 mg格拉司瓊(國藥準字H20050279)，化療第1天，500 ml 0.9%氯化鈉注射液內加入150 mg/m2紫杉醇(國藥準字H10980068)，在滴注過程采用心電圖監護，觀察心率波動幅度是否較大；第2天在500 ml 0.9%氯化鈉注射液中加入25 mg/m2順鉑注射液(批準文號：注冊證號H20140372)，同上需給予心電圖監護，靜脈滴注3 d，21 d為1個化療周期，治療3個周期。

1.2.2 研究組：在對照組治療的基礎上給予溫陽活血方治療。組方：黃芪、生曬參、川芎各20 g，陳皮、茯苓、桂枝、枸杞子、當歸、桃仁各15 g，附子、小茴香、丹皮、臺烏各10 g，細辛3 g，炮姜、炙甘草各5 g。辨證加減：兼腹水、腹脹者加大腹皮、澤瀉、豬苓；兼惡心、嘔吐者加蘇葉、生姜、黃連；兼胃脘脹悶、納差者加焦三仙、枳殼、雞內金。1劑/d，水煎服，早晚分服。連服3個月。

1.3 觀察指標 ①觀察治療前后兩組中醫證候積分、血清腫瘤標記物、免疫功能及炎癥因子水平，統計臨床療效。②中醫證候積分：根據《惡性腫瘤中醫診療指南》[6]制定。根據小腹墜脹隱痛或刺痛、畏寒肢冷、體倦乏力、面色萎黃或晦暗的嚴重程度，分為無、輕度、中度、重度，評分為0～6分；根據納差、胸悶喘息、心慌心悸、消瘦的嚴重程度，分為無、輕度、中度、重度，評分為0～3分，得分越高，表示臨床癥狀越明顯。③血清腫瘤標記物：治療前后抽取患者靜脈血8 ml，離心后分成3份保存于-30 ℃冰箱內備用，取1份血清對癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen,CEA)、CA125、糖類抗原153(Carbohydrate antigen 153,CA153)采用化學發光法檢測，試劑盒購自深圳市豪地華拓生物科技有限公司。④免疫功能：取1份血清檢測免疫球蛋白A(Immunoglobulin A,IgA)、免疫球蛋白G(Immunoglobulin G,IgG)、免疫球蛋白M(Immunoglobulin M,IgM)，均采用免疫散射比濁法檢測，購自湖南永和陽光生物科技股份有限公司生產的試劑盒。⑤炎癥因子水平：取最后1份血清檢測腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)水平，采用酶聯免疫吸附法測定，試劑盒購自上海紀寧實業有限公司。

1.4 療效標準 臨床療效根據《臨床腫瘤內科手冊》[6]制定。完全緩解：治療后，患者病灶完全消失，中醫證候積分減少>95%以上；部分緩解：治療后，病灶減少50%以上，中醫證候積分減少70%～94%，且未出現新病灶；穩定：治療后，病灶減少<50%，中醫證候積分減少35%～69%，腫瘤增大25%以下；進展：腫瘤增大25%或出現新病灶。穩定率=穩定率+部分緩解率+完全緩解率。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。治療后,與對照組相比,研究組臨床療效較高,差異具有統計學意義(P<0.05)。

表1 兩組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 兩組治療前后中醫證候積分比較 見表2。治療前，兩組小腹墜脹隱痛或刺痛、畏寒肢冷、體倦乏力、面色萎黃或晦暗、納差、胸悶喘息、心慌心悸、消瘦積分比較無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組小腹墜脹隱痛或刺痛、畏寒肢冷、體倦乏力、面色萎黃或晦暗、納差、胸悶喘息、心慌心悸、消瘦積分均較治療前降低，與對照組相比，研究組小腹墜脹隱痛或刺痛、畏寒肢冷、體倦乏力、面色萎黃或晦暗、納差、胸悶喘息、心慌心悸、消瘦積分較低，差異具有統計學意義(P<0.05)。

表2 兩組治療前后中醫證候積分比較(分)

2.3 兩組治療前后血清腫瘤標記物水平比較 見表3。治療前，兩組CEA、CA125、CA153水平比較無統計學差異(P>0.05)；治療后，兩組CEA、CA125、CA153水平均較治療前降低，與對照組相比，研究組CEA、CA125、CA153水平較低，差異具有統計學意義(P<0.05)。

表3 兩組治療前后血清腫瘤標記物水平比較

2.4 兩組治療前后免疫功能比較 見表4。治療前，兩組IgA、IgG、IgM水平比較無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組IgA、IgG、IgM水平均較治療前升高，與對照組相比，研究組IgA、IgG、IgM水平較高，差異均具有統計學意義(P<0.05)，

表4 兩組治療前后免疫功能比較

2.5 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較 見表5。治療前，兩組TNF-α、CRP、IL-6水平比較無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組TNF-α、CRP、IL-6水平均較治療前降低，與對照組相比，研究組TNF-α、CRP、IL-6水平較低，差異均具有統計學意義(P<0.05)。

表5 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較

3 討 論

資料顯示，卵巢癌的發病率為2.4%～5.6%，由于大部分卵巢癌患者早期缺乏典型癥狀，約76%的患者被發現時病變已累及一例或雙側卵巢，部分可轉移至盆腹腔，晚期可轉移至胸腔、肝實質等，具有較高的致死率[7]。紫杉醇和順鉑是癌癥化療的重要藥物，其中紫杉醇是最有效的抗癌藥物，其可誘導癌細胞凋亡，抑制人體內卵巢癌細胞的有絲分裂，且可隨著人體正常的新陳代謝排出體外。但其耐藥性會導致患者的敏感性降低，對臨床療效造成影響。順鉑具有不良反應，限制了其臨床應用。

近年來隨著臨床治療方式的改變，卵巢癌的治療由常規手術治療逐漸轉變為綜合治療。隨著中醫藥的不斷進步，中醫藥在治療癌癥方面取得了理想的療效[8]。在中醫藥中將卵巢癌歸屬于“積聚”“腸覃”“癥瘕”等范疇，《靈樞·百病始生》曰“溫氣不行，凝血蘊里而不散，……，而積皆成矣。”《醫宗必讀》曰：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之。”“女子癥瘕，多因產后惡露未凈，凝結于沖任之中，……，逐漸積而為癥瘕矣。”《備急千金方》曰“治婦人產后十二病，帶下無子，皆是冷分寒氣或產后未滿百日，……，結入小腹，牢痛為積聚。”由此可得出，該病的病因病機可能是正氣不足，暗耗腎精，病情日久，損傷腎陽，陽虛不溫則不能氣化，日久形成寒氣，寒甚凝聚痰濕，陰結成積，發為該病。因此，該病的特點為陽虛陰結。治則為溫陽利水、活血化瘀。溫陽活血方是筆者根據多年臨床經驗，根據該病特點，借助多個經方配伍而成的經驗方，其中黃芪補氣固表、利水退腫；生曬參大補元氣、益血，養心安神；川芎活血行氣；陳皮健脾和胃，理氣燥濕；茯苓利水滲濕、健脾寧心；桂枝溫經活血、溫經止痛、溫陽化氣；枸杞子滋腎養肝；當歸補血活血、調經消腫、散寒止痛；桃仁活血祛瘀；附子溫陽散寒、止痛、補火助陽；小茴香散寒止痛、理氣和胃；丹皮活血化瘀；臺烏順氣止痛、溫腎散寒；細辛解表散寒、祛風止痛、通竅、溫肺化飲；細辛行水開竅、祛風散寒；炮姜溫經止血、散寒；炙甘草益氣滋陰，通陽復脈。諸藥合用共達溫陽補氣、活血化瘀、利水滲濕、行水通絡之功效。

李成斐等[9]研究證實，益氣活血解毒方聯合化療可有效改善晚期卵巢癌臨床癥狀，療效明顯。杜娟[10]研究也指出，益氣溫陽活血方聯合化療可緩解陽虛血瘀型卵巢癌術后患者臨床癥狀，降低中醫證候積分及不良反應。本研究結果顯示，治療后,與對照組相比,研究組臨床療效較高,研究組小腹墜脹隱痛或刺痛、畏寒肢冷、體倦乏力、面色萎黃或晦暗、納差、胸悶喘息、心慌心悸、消瘦積分較低，提示溫陽活血方可有效緩解卵巢癌患者臨床癥狀，降低中醫證候積分，療效明顯。

CEA屬于廣譜腫瘤相關抗原，其在健康人中呈低表達，在卵巢癌患者中呈高表達；CA125屬于多聚糖蛋白，其在卵巢癌患者血清中濃度較高且為陽性，與卵巢癌分期密切相關，在正常人血清中無表達。CA153屬于多型糖蛋白，以往臨床常用于檢測乳腺癌，其在腺上皮來源腫瘤組織中呈高表達。本研究結果顯示，治療后，與對照組相比，研究組CEA、CA125、CA153水平較低，提示溫陽活血方可有效降低卵巢癌患者血清腫瘤因子水平。

有研究指出，腫瘤的發生與患者機體免疫功能降低密切相關[11]。腫瘤細胞可抑制正常的免疫細胞，致使免疫功能降低。因此，免疫功能是評價治療腫瘤的療效的一項重要指標。本研究結果顯示，治療后，與對照組相比，研究組IgA、IgG、IgM水平較高，提示溫陽活血方可有效促使卵巢癌患者免疫功能升高。其原因如下：黃芪具有增強機體免疫功能和造血功能，抗應激、抗腫瘤、抗菌、抗病毒、利尿及保護心腦血管系統、肝臟、腎臟、肺臟等藥理作用[12]；川芎具有抗氧自由基，抗炎、抗癌、抗血小板聚集、抗血栓形成，保護神經等藥理作用[13]；茯苓具有抗腫瘤、保肝、利尿、抗衰老、抗炎、降血脂、增強免疫、抗腫瘤、抗炎等作用[14]；枸杞子具有調節免疫、抗衰老、抗腫瘤等作用[15]；桃仁具有心血管保護、神經保護、免疫調節等作用[16]；丹皮具有抗病原微生物、抗炎鎮痛、抗血栓及動脈粥樣硬化，免疫調節、保肝、降血糖、抗心失常等多種藥理作用[17]。

IL-6屬于多功能細胞因子，參與淋巴細胞成熟及分化等過程，與腫瘤細胞的發生、發展密切相關[18]。TNF-α屬于重要的炎癥因子之一，其可加快腫瘤血管形成，間接促使腫瘤細胞的生長、增殖[19]。CRP是急性蛋白，其在多種惡性腫瘤中呈高表達，且與疾病的嚴重程度密切相關[20]。本研究結果顯示，治療后，與對照組相比，研究組TNF-α、CRP、IL-6水平較低，提示溫陽活血方可有效降低卵巢癌患者血清炎癥因子水平。綜上可得出，溫陽活血方可能是通過降低卵巢癌患者血清腫瘤因子水平，提高其免疫功能，降低炎癥因子水平，從而改善臨床癥狀，提高療效，其可能是治療該病的機制。

總而言之，采用溫陽活血方可有效改善卵巢癌患者臨床癥狀，降低中醫證候積分及血清腫瘤因子水平，提高其免疫功能，降低炎癥因子水平，療效明顯，可在臨床推廣應用。但由于本研究樣本量有限，結果可能存在一定的偏差，后期應擴大樣本量進一步研究證實。