黃芪四君子湯聯(lián)合門冬胰島素治療妊娠期糖尿病臨床研究

劉秋楊，朱慧芳，王迎春，任秀如，王春艷

(1.廊坊市人民醫(yī)院，河北 廊坊065000；2.廊坊衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院，河北 廊坊065001)

據(jù)相關(guān)流行病學(xué)研究調(diào)查研究提示[1]，2013年我國妊娠婦女20～49歲糖代謝異常的發(fā)病率為7%，經(jīng)粵西地區(qū)流行病學(xué)調(diào)查顯示[2]，2014年孕婦中發(fā)生妊娠糖尿病的發(fā)病率為8.7%，且以妊娠5、6、7、8四個(gè)月中的糖尿病發(fā)病率最高，由于妊娠糖尿病會增加早產(chǎn)的概率，若血糖控制不佳，會誘發(fā)羊水過多、高血壓、酮癥酸中毒等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響到母嬰的身體健康。故如何有效防治妊娠糖尿病已成為臨床研究的重點(diǎn)課題之一。現(xiàn)常采用胰島素治療妊娠期糖尿病，但部分患者療效并不滿意[3-4]。因此，本研究將探討黃芪四君子湯聯(lián)合胰島素對妊娠期糖尿病患者臨床癥狀積分的療效研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以自2018年8月至2020年1月于我院收治的112例妊娠期糖尿病患者為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為研究組和對照組各56例。研究組：年齡23～33歲，平均(28.01±2.19)歲；體重指數(shù)(23.21～26.93)kg/m2，平均(25.43±1.76)kg/m2；孕周21.93～27.83周，平均(24.78±2.21)周；其中初產(chǎn)婦32例，經(jīng)產(chǎn)婦24例。對照組：年齡23～32歲，平均(27.94±2.03)歲；體重指數(shù)(23.19～26.98)kg/m2，平均(25.39±1.69)kg/m2；孕周21.91～27.79周，平均(24.68±2.19)周；其中初產(chǎn)婦34例，經(jīng)產(chǎn)婦22例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究方案符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》的相關(guān)要求，且經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考2015年婦產(chǎn)科聯(lián)盟妊娠期糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，具體內(nèi)容如下：①空腹血糖:5.1～6.9 mmol/L；②餐后2h血糖：8.5～11.0 mmol/L；③口服葡萄糖(75 g)耐藥量試驗(yàn)1 h血糖：≥10 mmol/L。符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)中的任何一項(xiàng)或多項(xiàng)即可被診斷為妊娠期糖尿病。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中氣陰兩虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)：主癥包括氣短神疲，少氣懶言，口燥咽干，五心煩熱；次癥包括潮熱盜汗，食欲不振，自汗，盜汗，舌淡胖或少苔，脈細(xì)弱無力。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②均為單胎者；③臨床資料完整；④患者依從性較好且知情同意者；⑤患者及家屬均知情同意且簽訂知情同意書者；⑥近2周內(nèi)未使用過降糖藥物者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕前患有糖尿病及其他內(nèi)分泌疾病；②存在凝血功能異常或免疫性疾病者；③合并其他產(chǎn)科疾病；④合并心肝腎等嚴(yán)重臟器疾病；⑤對本次藥物過敏者；⑥同時(shí)參與其他研究者。

1.2 治療方法 所有患者入院后需根據(jù)糖尿病飲食標(biāo)準(zhǔn)對飲食進(jìn)行控制，同時(shí)結(jié)合適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，并對其進(jìn)行妊娠期糖尿病健康宣教，在宣教過程中需注意患者情緒及心理變化，給予及時(shí)有效的心理支持。

1.2.1 對照組：給予皮下注射門冬胰島素(國藥準(zhǔn)字S20133206)治療，每天從小劑量開始應(yīng)用0.3～0.4 U/(kg·d)，后期根據(jù)患者血糖情況逐漸增加，劑量使用采用個(gè)性化治療。

1.2.2 研究組：在對照組治療的基礎(chǔ)上給予黃芪四君子湯治療，組方：黃芪25 g，太子參、石斛各15 g，生地黃、白術(shù)、茯苓、女貞子各10 g，黃連5 g。采用全自動(dòng)煎藥機(jī)煎煮取汁200 ml口服，2次/d，連續(xù)治療3個(gè)月，若患者出現(xiàn)分娩征兆則停止用藥。

1.3 觀察指標(biāo) 分別觀察治療前后兩組患者血糖變化情況。①收集所有患者空腹周靜脈血3～5 ml，并抽取患者餐后2 h肘靜脈血2～3 ml，空腹血糖、餐后2 h血糖均采用羅氏Modularp 800全自動(dòng)生化分析儀測定，糖化血紅蛋白采用日本ARKRAYHA-8160全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀進(jìn)行檢測。②統(tǒng)計(jì)治療前后兩組患者血脂指標(biāo)：血清低密度脂蛋白膽固醇(Low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、甘油三酯(Triglycerides，TG)、總膽固醇(Total cholesterol，CHOL)、高密度脂蛋白膽固醇(High density lipoprotein cholesterol，HDL-C)均采用美國貝克曼AU 5800全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑檢測。③記錄妊娠結(jié)局：統(tǒng)計(jì)兩組患者孕產(chǎn)婦體重增加、子癲、羊水過多、產(chǎn)后出血、蛋白尿、胎膜早破、剖腹產(chǎn)、引產(chǎn)術(shù)的發(fā)生率。④新生兒情況：記錄兩組新生兒低血糖、巨大兒、高膽紅素血癥、新生兒窘迫發(fā)生率。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 中醫(yī)證候積分：分別統(tǒng)計(jì)治療前后兩組患者的中醫(yī)證候積分，其中主癥根據(jù)患者臨床癥狀嚴(yán)重程度評分，2(輕度)～6(重度)分；次癥根據(jù)患者嚴(yán)重程度進(jìn)行評分，0(正常)～2(重度)分。

1.4.2 臨床療效：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]制定。痊愈：患者所有臨床癥狀、體征均消失，空腹血糖<6.1 mmol/L，餐后2 h血糖<7.8 mmol/L,糖化血紅蛋白下降至正常；顯效：臨床癥狀、體征基本消失，空腹血糖<7.2 mmol/L，餐后2 h血糖<8.3 mmol/L,糖化血紅蛋白下降>治療前的30%；有效：臨床癥狀、體征均有所改善，空腹血糖<8.3mmol/L，餐后2 h血糖<10.0 mmol/L,糖化血紅蛋白下降>治療前的10%、低于30%；無效：上述各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯改善或加重。總有效率=治愈率+顯效率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后臨床癥狀積分比較 見表1。治療前兩組臨床癥狀總分相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組臨床癥狀總分均較治療前降低，與對照組相比，研究組臨床癥狀總分更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組治療前后臨床癥狀積分比較(分)

2.2 兩組臨床療效比較 見表2。治療后，與對照組相比，研究組臨床療效更高(96.43%與82.14%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組臨床療效比較[ 例(%)]

2.3 兩組治療前后血糖比較 見表3。治療前，兩組血糖相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血糖低于治療前，與對照組相比，研究組血糖更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 兩組治療前后血脂指標(biāo)比較 見表4。治療前，兩組TG、LDL-C、HDL-C、CHOL相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組TG、LDL-C、HDL-C、CHOL均較治療前有所改善，與對照組相比，研究組TG、LDL-C、CHOL均更低，HDL-C更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組治療前后血糖比較

表4 兩組治療前后血脂指標(biāo)比較(mmol/L)

2.5 兩組妊娠結(jié)局比較 見表5。治療后，研究組妊娠結(jié)局中羊水過多、產(chǎn)后出血、胎膜早破、剖腹產(chǎn)發(fā)生率均低于對照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與對照組相比，研究組早產(chǎn)、子癲、蛋白尿發(fā)生率更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表5 兩組妊娠結(jié)局比較[例(%)]

2.6 兩組新生兒情況比較 見表6。 治療后，與對照組相比，研究組低血糖發(fā)生率更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；研究組巨大兒、高膽紅素血癥、新生兒窘迫發(fā)生率更低，但兩組巨大兒、高膽紅素血癥、新生兒窘迫發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

資料顯示，妊娠期糖尿病已成為臨床常見的妊娠期并發(fā)癥，且呈逐年遞增趨勢[7]。妊娠期糖尿病常發(fā)生在妊娠中后期，影響到產(chǎn)婦及胎兒的安全，嚴(yán)重時(shí)會改變?nèi)焉锝Y(jié)局，對患者的家庭造成極大的痛苦[8]。治療妊娠期糖尿病需在控制飲食、健康運(yùn)動(dòng)等的基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)、西醫(yī)及心理支持等方法[9]。門冬胰島素注射液又稱諾和銳，是一種門冬胰島素制劑，該藥物由門冬胰島素(30%)和精蛋白(70%)結(jié)合的結(jié)晶門冬胰島素組成，可改變其原有的生物活性[10]。在中醫(yī)學(xué)中將妊娠期糖尿病歸屬于“妊娠消渴”范疇，最早可見《素問臟氣法時(shí)論》日：“脾病者，身重、善饑、肉萎。”《臨證指南醫(yī)案》指出消渴病標(biāo)為燥熱、本為陰虛[11]。由上可見在中醫(yī)中妊娠期糖尿病的病因病機(jī)為素體虛弱，氣血陰陽虛弱，氣陰不足，妊娠后體內(nèi)精血需聚之養(yǎng)胎，消耗氣陰，致使氣陰更虛，且隨著胎兒的成長會隨之加重，形成“燥熱內(nèi)生、氣陰兩虛”，故治則為益氣養(yǎng)陰。

黃芪四君子湯是中醫(yī)方劑名，出自《朱氏集驗(yàn)方》卷六，方中以黃芪為君藥，具有補(bǔ)氣固表之功效；以太子參、石斛、生地黃為臣藥，其中太子參具有補(bǔ)氣益血生津之功效，生地黃具有清熱涼血、養(yǎng)陰生津之功效，石斛具有生津滋陰補(bǔ)腎、清虛熱之功效，三藥合用共達(dá)補(bǔ)氣生津養(yǎng)陰之功效；以白術(shù)、茯苓、女貞子為佐藥，其中白術(shù)具有健脾益氣、固表止汗、安胎之功效，茯苓具有利水健脾之功效，女貞子具有滋補(bǔ)肝腎、祛燥火之功效，三藥合用共達(dá)健脾利水、祛燥火之功效；以黃連為使藥，具有清熱燥濕之功效。諸藥合用共達(dá)益氣養(yǎng)陰、清熱燥濕之功效。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組臨床癥狀總分均較治療前有所降低，其中研究組臨床癥狀總分低于對照組，臨床療效明顯高于對照組，提示妊娠期糖尿病患者采用黃芪四君子湯聯(lián)合門冬胰島素治療可有效改善患者臨床癥狀，提高療效。

在中醫(yī)學(xué)認(rèn)為血糖是血中水谷精氣，而糖尿病的基本病機(jī)為感受外邪、飲食不潔，外邪客胃致熱，熱甚傷陰至陰虛、陰虛日久可耗傷陽氣，脾衛(wèi)偏弱，脾不散精，營氣上溢造成血糖上升，而滋陰或清熱可緩解脾之損傷，有利于機(jī)體調(diào)節(jié)精微代謝[12]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí)[13]，妊娠期糖尿病患者出現(xiàn)明顯的血糖上升，且上升浮動(dòng)明顯高于健康孕婦，同時(shí)通過氧化應(yīng)激反應(yīng)增加體內(nèi)氧自由基，造成血管內(nèi)皮功能紊亂，對圍產(chǎn)期母嬰結(jié)局產(chǎn)生影響。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組血糖低于對照組；且治療后，研究組TG、LDL-C、CHOL均低于對照組，HDL-C高于對照組，提示妊娠期糖尿病患者采用黃芪四君子湯聯(lián)合門冬胰島素治療可有效調(diào)節(jié)患者血糖血脂水平。其具體原因如下：①門冬胰島素可溶性較高，可長時(shí)間在體內(nèi)停留，藥效發(fā)揮時(shí)間長[14]；另外門冬胰島素注射液與人體正常的胰島素分泌接近，在血液中藥效可發(fā)揮最大值，以快速有效的控制血糖，使血糖水平降低至正常水平，且可控制糖化血紅蛋白含量，同時(shí)該藥可調(diào)節(jié)機(jī)體對糖分的吸收，促使體內(nèi)血糖平衡，有利于改善患者病情。②經(jīng)現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，黃芪多糖對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)具體明顯的改善作用[15]，同時(shí)具有增加組織攝取和利用葡萄糖，影響機(jī)體物質(zhì)代謝；另有研究證實(shí)黃芪內(nèi)水提取物含有抑制α-葡萄糖苷酶的成分，對小腸內(nèi)α-葡萄糖苷酶生物活性可發(fā)揮抑制作用，致使食物中雙糖、多糖等物質(zhì)轉(zhuǎn)化成可被吸收的單糖進(jìn)入血液形成血糖[16]。石斛對胰島α、β細(xì)胞激素分泌具有調(diào)節(jié)作用，可提高組織對葡糖糖的利用，修復(fù)胰島細(xì)胞，對氧自由基的產(chǎn)生發(fā)揮抑制作用。太子參可抑制血清腫瘤壞死因子，促使機(jī)體內(nèi)血清脂聯(lián)素水平升高，進(jìn)而對血糖發(fā)揮調(diào)節(jié)作用；茯苓多糖可抑制機(jī)體內(nèi)相關(guān)活性氧自由基，以修復(fù)受損胰島細(xì)胞，增加胰島素釋放量，從而調(diào)節(jié)血糖。白術(shù)多糖可降低胰島β細(xì)胞損傷，緩解機(jī)體內(nèi)高血糖狀態(tài)。生地黃提取物可直接對胰島β細(xì)胞產(chǎn)生作用，拮抗胰島素抵抗，對肝葡萄糖-6-磷酸酶活性進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而達(dá)到發(fā)揮降糖作用；女貞子具有提高機(jī)體免疫功能、降血糖、調(diào)血脂等作用；黃連可提高組織對胰島素的敏感性，增加肝糖原表達(dá)。諸藥合用可達(dá)降血糖、調(diào)血脂的作用。

漆海寧[17]研究提示，黃芪四君子湯加減方對妊娠期糖尿病患者妊娠結(jié)局具有積極影響。湯栩文等[18]研究提示，黃芪四君子湯結(jié)合西醫(yī)常規(guī)療法治療妊娠期糖尿病患者可有效降低妊娠不良結(jié)局的發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組妊娠結(jié)局中羊水過多、產(chǎn)后出血、胎膜早破、剖腹產(chǎn)、早產(chǎn)、子癲、蛋白尿發(fā)生率低于對照組，且新生兒低血糖、巨大兒、高膽紅素血癥、新生兒窘迫發(fā)生率低于對照組，提示妊娠期糖尿病患者采用黃芪四君子湯聯(lián)合門冬胰島素治療可改善妊娠結(jié)局和新生兒情況。這可能是由于黃芪四君子湯具有益氣生津、清熱燥濕的功效，可有效改善妊娠期糖尿病患者病理狀態(tài)下的津液耗損[19]，以控制消渴癥狀；且具有調(diào)和陰陽的作用，對脾胃損傷具有緩解作用，促使脾氣散精，從而促使水谷精氣正常代謝，進(jìn)而改善妊娠結(jié)局及新生兒情況。另外門冬胰島素含有大分子蛋白，可降低胎兒出現(xiàn)早產(chǎn)和窘迫的情況[20]，且可減少孕婦出現(xiàn)羊水過多，且不良反應(yīng)少，具有較高的安全性。兩藥聯(lián)合使用可充分發(fā)揮改善妊娠期糖尿病患者妊娠結(jié)局和新生兒情況的作用。