我國血液凈化病人抗凝治療研究現狀的可視化分析

馬瑞芳，王 盼，王國強，吳雨晨，張志剛，田金徽

連續血液凈化治療(continuous blood purification,CBP)又稱為連續性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT),是指通過體外循環，連續、緩慢清除水分和溶質的治療方式的總稱,應用于腎衰竭、嚴重的代謝紊亂、多臟器功能衰竭及膿毒癥等[1-2]。血液凈化具有血流動力學相對穩定、溶質清除率較高、為靜脈輸液、靜脈營養支持提供液體空間、減輕全身炎癥反應及維持免疫內穩態的特點[2-3]。血液凈化治療時的抗凝、病人本身的凝血功能狀態、血小板計數、內環境狀態都是血液凈化正常順利進行的基本保證，其中抗凝是最重要的一個環節[1,4-6]。在一個理想抗凝狀態下能夠最大限度地使濾器的使用壽命盡可能延長，確保血液濾過的連續性，減少血液不必要丟失，同時減輕病人家屬經濟負擔[7]。

可視化研究是利用應用數學、圖形學、信息可視化技術等學科的理論與方法，通過情報分析軟件將共詞分析的結果深入淺出地轉換為知識圖譜，更為直觀地展示學科專業核心結構、發展歷史、前沿領域以及整體知識架構[8-10]。知識圖譜的繪制在發達國家學科發展情報分析領域已取得了較好效果，但在我國仍屬起步階段。本研究擬采用可視化分析的方法，對我國血液凈化治療病人抗凝治療研究現狀進行知識圖譜的繪制，展現我國學者在該領域的研究情況。描繪研究趨勢，提供未來研究的可能方向。

1 材料與方法

1.1 納入標準與排除標準 納入已發表所有血液凈化抗凝治療的期刊文獻，發表時間不限，語言為中文，排除:重復發表文獻，會議摘要、消息、資訊、雜志稿約和新聞報告。

1.2 資料來源與文獻篩選 以“腎臟替代療法”“血液凈化”“血液濾過”“血液透析”“腎透析”“CRRT”“抗凝”等為檢索詞運用高級檢索和主題詞檢索方式檢索中國生物醫學期刊全文數據庫(CBM)、萬方數字化期刊全文數據庫和中國知網(CNKI)數據庫，累計檢索到文獻6 623篇，其中CBM數據庫2 514篇，CNKI數據庫2 355篇，萬方數據庫1 854篇。

1.3 分析方法 利用Excel 2010去重后共提取文獻3 688篇文獻，然后采用BICOMS 2(書目信息共現分析)軟件對作者、作者單位、關鍵詞、基金和期刊等信息進行提取生成共現矩陣；并使用Ucinet 6.0 繪制作者、作者單位、關鍵詞和省市名的社會網絡圖普，采用gCluto1.0軟件對關鍵詞進行聚類分析，生成可視化矩陣和可視化曲面圖。

2 結果

2.1 檢索結果 初步檢索獲得文獻6 623篇，利用Excel 2010去重后共提取文獻4 333篇文獻。在閱讀題目和摘要的基礎上，排除不符合標準的文獻645篇，最終納入3 688篇文獻。

2.2 文獻年代分布 1994年之前血液凈化抗凝治療的研究數量每年不足10篇，1995年—2013年其研究數量增長迅速，且2013年出現第1次文獻量的高峰(281篇)，隨之2014 年的研究數量驟降，最近2年血液凈化抗凝相關研究逐漸趨向于緩和。見圖1。

圖1 文獻發表年度趨勢圖

2.3 文獻作者、地域分布 根據我國地域分布，華南3省、華中3省、華東8省、華北5省、東北3省、西南5省、西北5省發文量依次為197.3篇/省、156篇/省、124.6篇/省、119篇/省、99篇/省、81.8篇/省、66篇/省。發文量≥15篇文獻單位共33個，其中排名前3位的是中國人民解放軍總醫院(59篇)、四川大學華西醫院(55篇)、南京軍區南京總醫院(52篇)。文獻作者關系網絡和作者單位關系網絡見圖2和圖3。

圖2 作者社會關系網絡圖

圖3 作者單位社會關系網絡圖

2.4 文獻基金支持 3 688篇論文有584篇文獻獲得492項基金資助，其中1項基金資助的論文是499篇,占基金論文總數85.45%；2項基金資助的論文60篇(10.27%)；3項基金資助的論文23篇(3.93%)；僅有2篇文獻獲得4項基金資助(0.34%)。我國目前血液凈化抗凝治療相關研究的基金支持比例僅15.83%(584/3 688)。主要基金來源有國家自然科學基金、各省市科技攻關基金、全軍醫學科研專項基金以及各大學附屬醫院科研基金。其中僅國家自然科學基金、廣東省科技計劃基金、陜西省科技攻關基金支持文獻達15篇文獻以上，其次全軍醫學科研“十一五”專項基金(12篇)、浙江省醫藥衛生科學研究基金(9篇)、國家科技支撐項目(9篇)和華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院科研基金(7篇)。而支持文獻4篇、3篇、2篇、1篇文獻的基金數依次是9個、17個、82個和300個。

2.5 文獻期刊 納入的3 688篇文獻發表在558種雜志上，其中《中國血液凈化》雜志收錄文獻196篇，載文量>20篇的期刊28種，累積刊登文獻量1 111篇(30.12%)，11種被中國科學引文數據庫(CSCD) (2020—2021年度) 收錄，載文量= 1篇的期刊208種(7.78%)。載文量>20篇的期刊信息見表1。

表1 期刊載文量

2.6 關鍵詞

2.6.1 關鍵詞一般資料 從文獻提取關鍵詞進行同義詞整合后，具有實質意義的關鍵詞2 289個，總頻次9 048次。其中出現頻次>28次的關鍵詞有33個(見圖4)，累計頻次50.72%,也就是說這33個詞代表目前血液凈化抗凝治療主要研究方向。2 133個(36.1%)關鍵詞詞頻為1～5次，說明還有很多領域研究非常少。79個(6.48%)關鍵詞詞頻為6～10次,37個(5.47%)關鍵詞詞頻為11～20次，8個(2.16%)關鍵詞詞頻為21～30次。

2.6.2 主要關鍵詞社會網絡分析 圖4中的圓點代表高頻關鍵詞節點，節點越大，表示出現頻次越高，位置越靠近中間，節點在網絡中的中心性越大。節點之間的連線越多，顏色越深，代表其相互間關系越強[11]。從圖4可見，連續性血液透析、連續腎臟替代治療、護理、抗凝、血液凈化均處于網絡的中心位置，形成的網絡圖譜節點大且關系強，說明這些關鍵詞出現頻次最高，且聯系最緊密，是目前研究的主要熱點，而處于中心詞周圍的關鍵詞主要有肝素、低分子量肝素、枸櫞酸、腎衰竭、無肝素、出血、凝血、抗凝劑、多器官功能障礙綜合征和局部抗凝等，隨著研究的深入，可能成為后續研究的關注點。

圖4 關鍵詞社會關系網絡圖

2.6.3 主要關鍵詞的聚類分析 對33個關鍵詞構建33×33的矩陣，并進行聚類分析，生成可視化曲面圖及參數(見圖5)。在可視化曲面圖中山丘的高度和聚類內部的相似性成正比，山丘的體積和每個聚類中元素的個數成反比，山丘的顏色與聚類內部標準差有關系，紅色代表低標準差，藍色代表高標準差[11-12]。圖5顯示4座山峰相互獨立，分布明顯，其中主題0內部相似度最高，類內標準差最小，聚類效果最好，主題集中程度也高。表明聚類效果較好。綜上可知我國血液凈化抗凝治療研究主要分為以下4個類別。0類：我國連續性血液透析治療主要應用在腎衰竭病人，其抗凝方式有無抗凝、局部抗凝和全身抗凝，主要應用的抗凝劑有肝素、低分子量肝素、阿加曲班，在透析過程中的主要副反應有出血、血栓形成。1類：連續腎臟替代治療主要應用于多器官功能障礙綜合征、膿毒癥、急性腎損傷等危重癥病人的治療，其主要抗凝方式是局部枸櫞酸鹽抗凝治療。2類：血液凈化在急性重癥胰腺炎病人治療中的應用研究。3類：血液凈化治療過程中相關并發癥的護理。

圖5 主要關鍵詞可視化曲面圖及參數

3 討論

3.1 血液凈化抗凝治療研究地區分布不均，研究作者及作者單位間合作度不夠 通過探討論文地區分布狀況可以得出科技論文地區的產出情況,血液凈化抗凝治療研究文獻產出量越大，表明相關地區對該領域的研究越深入與突出[12]。統計分析顯示全國32省市(不包括中國臺灣)除西藏地區未參與血液凈化抗凝治療研究，其余城市均有不同程度相關研究。其中，廣東、北京和江蘇發表血液凈化抗凝治療的研究數量均大于200 篇，且位居前3位。華南、華中、華東及華北地域各省市平均發表文章數量均大于全國各省市平均值>115.3篇，東北3省平均文獻量99篇/省，西南5省市平均文獻量81.8篇/省，西北5省市僅達66篇/省。總體來看，東南沿海發表數量多于中部地區，而中部地區多于西部地區，發達城市遠多于欠發達城市。

一共有5 798名作者在1982年—2020年1月從事血液凈化抗凝治療的相關研究(認為文章有所屬名的作者即從事其研究)，共出現8 570次。但僅23名作者(3.96%)參與20篇及以上的論文發表。發表論文數目>20篇僅3位作者，參與發表6～1篇(次遞減)的作者數量分別為27人、34人、91人、190人、1 281人和4 121人。從作者關系網絡圖分析，我國血液凈化抗凝治療研究若要形成核心領域，必須具備兩個條件，一是開辟一個相對持久、穩定的論壇；二是形成一個較為“權威”的多產作者群。從圖2可以看出付平、童輝、黎磊石、謝紅浪的合作作者最多，其次為張仲華、張凌、徐斌、任冰等合作次數達5次，其余作者為兩兩合作或者無合作關系，并且圖2中僅10組網絡關系，其合作均為本地區或者同一醫院的合作。全國有1 464個單位參與血液凈化抗凝治療相關研究，但發文量>50篇的單位僅3個，從圖3作者單位社會關系網絡圖可以看出我國血液凈化抗凝治療研究地域間合作較弱，作者間跨地域合作更是少見。綜上所述，我國作者及作者單位間合作率與合作強度較低，合作規模較小，跨機構合作較少，這說明我國血液凈化抗凝治療研究以個人研究為主，學科間交叉不足，機構間的溝通交流合作力度不夠，其研究的深度與廣度有待進一度擴展。

3.2 我國血液凈化抗凝治療研究現狀 關鍵詞網絡圖譜可以反映一個研究領域的熱點[13-14]，關鍵詞之間共現的次數越多，則他們之間的關系越緊密。而本研究具有實質意義的關鍵詞2 289個，頻次>28次的高頻關鍵詞有33個，累計頻次達50.72%,低詞頻關鍵詞的量多，這也說明我國目前血液凈化抗凝治療研究的熱點集中，但關注點相對分散。研究發現，目前我國血液凈化的抗凝方法主要有普通肝素、低分子肝素、枸櫞酸鹽、魚精蛋白中和肝素局部體外抗凝法、阿加曲班、局部枸櫞酸抗凝、無肝素生理鹽水沖洗法等，而新型抗凝劑水蛭素、前列環素抗凝法、絲氨酸蛋白酶抑制劑萘莫司他等出現詞頻較低，說明我國目前在這一塊的研究較少。血液凈化主要應用于為重癥病人的治療，在腎衰竭、重癥急性胰腺炎、多臟器功能障礙衰竭綜合征及膿毒血癥等疾病治療中的應用較多，而在藥物中毒、蛇毒、熱衰竭等疾病中的應用研究較少。這可能與疾病本身有關。目前關于血液凈化抗凝治療并發癥研究主要集中于相關抗凝劑、抗凝方式的研究中，出血、血栓形成和凝血詞頻高，說明這是目前研究的熱點。而血液凈化抗凝治療病人皮膚瘙癢、非計劃性下機、相關血流感染、管路使用時間、管路預沖及回血方法等的詞頻低，相關研究較少。這種差別主要與各研究單位或血液凈化中心疾病種類、各種抗凝劑本身抗凝機制、應用于臨床時間及研究目標的個體差異等有關。

目前，國內外學者對選用哪一種抗凝治療更適宜仍存在爭議[15-17]。因此，我們要根據抗凝劑的抗凝原理、優缺點、在相關疾病進行血液凈化過程中表現出其優勢與不足及病人的實際情況選擇理想的抗凝劑,以期達到用量少，維持體外時間有效時間長；不影響或改善血濾器膜的生物相容性[8]；藥物作用時間短，且抗凝作用主要局限在濾器內[17-18]；測量方法簡單、方便，最適合床旁進行；長期使用無嚴重不良反應。這樣才能做到既保證病人的安全問題，避免加重出血及引起自身代謝紊亂，又保證透析質量、降低透析成本。

3.3 本研究的優勢與不足 本研究全面檢索了國內3個最有影響力的數據庫，基于文獻計量學方法結合信息可視化手段，利用詞頻分析、社會關系網絡分析、聚類分析，采用BICOMS2、Ucinet 6.0 和gCluto 1.0 3個軟件分別對血液凈化抗凝治療研究的年代分布、地域分布、期刊分布、作者分布及合作關系、作者機構分布及合作關系、關鍵詞進行可視化分析，可以簡潔明了地反映當前國內對血液凈化抗凝治療的主要研究方向和研究熱點。但本研究仍存在一些局限性。首先本研究納入國內3大主要數據庫，未納入灰色文獻及發表在外文雜志上的國內研究，這樣導致數據收集可能存在選擇性偏倚。其次，國內研究作者的名字可能存在誤寫誤拼甚至于重名，國內有些研究單位幾經更名，雖然經過仔細校對，仍可能出現一些錯誤，這樣可能對某些作者合作者單位分析存在失誤。

4 總結

我國目前在血液凈化抗凝領域里研究成果多，為危重病人行血液凈化時抗凝劑、抗凝方式的選擇提供了一定指導。但由于研究機構和作者之間合作關系的薄弱，在一定程度上影響了我國血液凈化抗凝治療的研究，即便是對同種抗凝方案的研究，結果也不盡相同。因此，各種抗凝方案是優是劣，仍不能定性，尚需更多大樣本、多中心的研究來分析。