亟待關注精神病臨床高危綜合征轉歸預測因素

陸崢 吳佳馨

“精神病臨床高危（CHR）綜合征”的概念起源于精神分裂癥早期預防相關研究，迄今已發展20余年。大部分精神病患者發病前一段時間內即已出現非特異性或短暫性精神病前驅癥狀，故將此類具有前驅癥狀、遺傳風險、人格特質的精神病發病風險較高的人群稱為精神病臨床高危人群。目前已有國際公認的精神病臨床高危綜合征診斷標準，主要包括精神病高危綜合征定式訪談（SIPS）和危險心理狀態綜合評估（CAARMS）等。符合精神病臨床高危綜合征診斷標準的人群2年內精神病發病風險約為30%，遠高于普通人群精神分裂癥譜系疾病及其他精神病的終身患病率，故對精神病臨床高危人群進行個體化風險預測在精神病的早期預防中具有重要意義。本文擬從社會心理因素、認知功能、神經影像學、神經電生理監測和預測模型等角度，分析精神病臨床高危綜合征轉歸預測因素，以期為精神病臨床高危人群精神病發病風險的識別提供參考。

一、社會心理因素

1.移民和種族因素 既往普遍認為，第一代和第二代移民的精神分裂癥譜系疾病及其他精神病的發病風險顯著高于當地原住民，且該觀點在歐洲和北美人群中得到較好驗證，但在澳大利亞人群中并未發現這一差異。進一步研究發現，精神病發病風險升高僅在少數種族中顯著，特別是移民至以白色人種為主國家的黑色人種移民者。究其原因，可能為社會排斥、種族歧視和社交挫敗導致心理應激反應，促進妄想信念形成。此外，在移民者紋狀體內發現應激相關多巴胺功能亢進，為這一現象提供潛在的生物學解釋。

2.童年創傷經歷 童年創傷經歷如性虐待、情感忽視或虐待、軀體忽視或虐待、欺凌等是精神分裂癥的重要危險因素，但是其在精神病臨床高危人群精神病發病風險預測中的研究結果尚缺乏一致性，一方面，存在性虐待經歷的精神病臨床高危人群精神病發病風險顯著升高；另一方面，盡管與普通人群相比，精神病臨床高危人群童年時期存在情感虐待、軀體虐待和欺凌經歷的比例更高，但是其童年創傷經歷與精神病的發病并無顯著關聯性。究其原因，可能由于此類研究中存在童年創傷經歷的精神病臨床高危人群樣本量偏少，其中進展為精神病者更少，故研究結果的可信度有限，尚待大樣本研究進一步驗證，并在此基礎上將童年創傷經歷的強度和持續時間也作為重要變量，納入后續的研究設計中。

3.分裂型人格特質 分裂型人格特質的概念由3個與精神分裂癥相對應的維度構成，即陽性（對應精神分裂癥陽性癥狀）、陰性（對應精神分裂癥陰性癥狀）和紊亂（對應精神分裂癥言語和行為紊亂癥狀）維度。分裂型人格特質的3個維度對于預測精神病臨床高危綜合征進展為精神病的研究結果尚缺乏一致性，目前較一致的觀點為存在高水平的陰性分裂型人格特質的精神病臨床高危綜合征進展為精神病的預測價值較高。

二、認知功能

既往研究從神經認知與社會認知兩方面對精神病臨床高危人群的認知功能進行闡述。（1）神經認知：精神病臨床高危人群存在所有神經認知領域功能障礙，且與轉歸相關，其中一致性較高的預測因素為言語記憶和言語學習。多項大型隊列研究如第二次北美前驅癥狀縱向研究（NAPLS-2），精神病早期識別、干預和預防項目（EDIPPP），提高精神病前瞻性預測（PREDICT）研究，識別與預防（RAP）研究均證實，言語能力和陳述性記憶障礙是精神病臨床高危綜合征進展為精神病的重要預測因素。（2）社會認知：精神病臨床高危人群的社會認知研究主要集中于情感加工/識別和心理理論維度，其功能障礙與精神病臨床高危綜合征轉歸的相關性尚存爭議。選擇歐洲國家精神分裂癥網絡研究基因-環境相互作用（EU-GEI）研究中的不同精神病臨床高危綜合征患者樣本，所得結果不盡一致，Tognin等納入EU-GEI研究的部分精神病臨床高危綜合征樣本，發現對快樂/憤怒表情的錯誤識別可以預測精神病發病；而Modinos等同樣納入EU-GEI研究的部分精神病臨床高危綜合征樣本，卻發現情感識別能力與疾病轉歸無顯著關聯性。NAPLS-2隊列研究歷時2年隨訪，亦未發現社會認知各維度與精神病臨床高危綜合征進展為精神病之間的關聯性。因此，社會認知對精神病臨床高危綜合征轉歸的預測效果尚缺乏證據支持。

三、神經影像學

1.結構性MRI 既往關于精神病臨床高危綜合征進展為精神病的結構性MRI（sMRI）研究主要集中于灰質體積的測量，并認為灰質體積減小與精神病發病相關，但所涉及的腦區一致性較差，且研究角度不一，例如，從腦結構網絡看，與未進展為精神病患者相比，進展為精神病患者突顯網絡（SAN）、聽覺網絡（AUN）、運動網絡的結構協方差升高，執行控制網絡的結構協方差降低；此外，皮質折疊異常，胼胝體、放射冠部分各向異性（FA）值較低者存在較高的精神病發病風險。從大腦發育軌跡看，精神病臨床高危綜合征進展為精神病的發病前一段時間內即出現右側額上回、額中回和內側眶額皮質灰質厚度的急劇下降和第三腦室的快速擴張。精神病臨床高危人群多為青少年期或成年早期，且青少年腦結構尚處于發育階段，因此，尤其對于青少年而言，大腦發育軌跡的動態變化相比某一時間點的sMRI指標對精神病的發病風險具有更高的預測價值和意義。

2.fMRI 基于fMRI的功能連接、功能網絡和任務態相關指標，對精神病臨床高危綜合征轉歸的預測價值已取得一致性較高的發現。小腦-丘腦-皮質環路和海馬-紋狀體-中腦環路功能異常與精神病臨床高危綜合征轉歸密切相關。NAPLS-2研究通過對靜息態和詞語工作記憶、情景記憶編碼/提取、面部表情識別任務下的fMRI數據進行分析，發現精神病臨床高危人群存在以小腦、丘腦、大腦皮質為基礎的多個功能網絡的連接過度增強，這一變化不僅與解體癥狀（包括荒誕思維、怪異行為或外表、注意力漂移等）相關，而且可以預測精神病臨床高危綜合征進展為精神病的時間。通過分析新異突顯處理任務（novelty salience processing）下海馬-紋狀體-中腦環路功能激活和連接，發現基線中腦腹側被蓋區/黑質與紋狀體之間的功能連接顯著減弱可以預測精神病臨床高危綜合征的轉歸。現有的fMRI研究尚未對某一神經環路的構建規則達成統一，故不同研究結果之間缺乏可比性。但與單純數據驅動的fMRI研究相比，基于精神病發病相關神經環路理論假說的研究結果的參考價值更高，是一種值得臨床推廣的研究方法。

四、神經電生理監測

事件相關電位（ERP）是反映認知加工過程的神經電生理學指標。目前研究證據較為充分的精神病臨床高危綜合征進展為精神病的預測因素為失匹配負波（MMN）和P300波幅異常，其中，頻率MMN（fMMN）波幅進行性下降和基線間期MMN（dMMN）波幅降低均與精神病臨床高危綜合征進展為精神病密切相關；基線P300波幅降低可能導致精神病臨床高危綜合征更快進展為精神病，此外，P300 novel波幅降低可以同時預測精神病臨床高危綜合征進展為精神病和癥狀緩解。總之，MMN和P300波幅均為較有前景的精神病風險預測指標，但尚待進一步的轉化研究驗證其臨床應用價值。

五、精神病臨床高危綜合征轉歸預測模型

精神病臨床高危綜合征轉歸預測模型的構建方法大致分為3種，即基于非生物學指標如人口學資料、臨床特征量化評分等的預測模型以及基于生物學指標如MRI和基因檢測結果等或者聯合非生物學指標與生物學指標的預測模型。非生物學指標模型發展最早，在精神病臨床高危綜合征轉歸預測中業已取得較理想的效果，其優勢在于，資料易獲取、可行性和可推廣性較強，但是客觀性較差。Cannon等以NAPLS-2研究中精神病臨床高危人群的基線年齡、精神病家族史、創傷史、SIPS量表P1和P2分評分、功能惡化、神經認知測驗和壓力性生活事件作為預測變量，采用Cox比例風險模型建立風險計算器，獲得中等準確度（Harrell C指數為0.71）。Zhang等基 于 上 海 精 神 病 高 危 隊 列（SHARP）研究，以人口學資料和SIPS評分、神經認知測驗等作為預測變量，建立手機端應用的國人精神病臨床高危人群的精神病風險預測模型APP，經獨立驗證也具有良好的準確性［曲線下面積（AUC）=0.80，P=0.003］。由于縱向研究臨床指標的動態變化較基線數據具有更好的預測價值，有學者通過靜態與動態指標的結合，建立精神病動態風險預測模型，其總體準確性優于靜態預測模型，例如，Yuen等以基線精神病癥狀評分、種族和移民情況等靜態指標結合精神病癥狀評分變化等動態指標作為預測變量，采用聯合建模方法，在兩個不同的精神病臨床高危綜合征樣本中分別建立動態風險預測模型，并對不同指標選取下的模型準確性進行比較，結果顯示，結合靜態與動態指標的模型準確性（AUC=0.77）存在優于單純靜態指標模型（AUC=0.74）的趨勢；除動態指標的變化絕對值外，將其變化軌跡和累積效應納入模型可以獲得更高的準確性。Studerus等以基線解體癥狀、受教育程度等靜態指標結合陽性癥狀評分和與基線相關系數、陽性癥狀評分變化的曲線下面積等動態指標作為預測變量，采用聯合建模方法，同樣取得較好的預測效果。然而，上述模型均處于臨床試驗階段，尚缺少基于真實世界的臨床轉化應用研究。目前，唯一廣泛用于臨床并報告其基于真實世界研究結果的模型來自Fusar-Poli教授及其研究團隊，該團隊以電子病歷記錄中的診斷、性別、年齡、種族、性別與年齡交互作用為預測變量，采用Cox比例風險模型在英國91 199例非器質性非精神病性精神障礙患者中完成精神病風險預測模型的建立和驗證，并在美國2 430 333例跨診斷的患者中對該模型進行外部驗證。2018-2019年，Oliver等將該預測模型植入英國當地醫院的電子病歷系統，從而實現對所有就診患者的自動風險篩查，并將陽性結果告知主管醫師；并在部分地區，通過該系統對精神病臨床高危綜合征門診患者提供面對面評估的擴展服務；作為首個應用于臨床實踐的精神病風險預測模型，該模型顯示了較好的可行性和有效性。盡管生物學指標的客觀性更強，但是由于資料獲取難度相對較高，故包含生物學指標的預測模型研究相對較少。目前，此類研究涉及的指標的主要來源為神經影像和血液。de Wit等以精神病臨床高危人群的基線SIPS解體癥狀評分和基于sMRI的皮質折疊系數、皮質下體積等指標作為預測變量，采用支持向量機（SVM）建模，以預測精神病臨床高危人群隨訪6年后癥狀緩解情況，結果顯示，該模型具有較好的準確度（75.3%），且特異度較高（94%）。Clark等結合臨床特征指標［包括服藥史、陽性和陰性癥狀量表（PANSS）評分、功能大體評定量表（GAF）評分］與氧化應激相關生物學指標（血清Omega-3、神經酸），在精神病臨床高危人群中采用貝葉斯概率模型建模，亦顯示出較高的預測準確度（91.9%）和特異度（96%）。Mongan等以EU-GEI研究中精神病臨床高危綜合征樣本的臨床特征和蛋白質組學數據作為預測變量，采用支持向量機建模，該模型的預測準確度高達92%～95%。上述兩種模型各有優劣，從臨床應用的角度而言，基于非生物學指標的預測模型的可行性、可推廣性更強；而包含生物學指標的預測模型則對發病機制的探索具有更重要的研究指導意義。

六、問題與展望

大量研究對精神病臨床高危人群的精神病風險預測因素進行探索，并由此發展出一系列兼具準確性和可重復性的預測模型。總體而言，與單一的預測因素或傳統建模方法相比，通過機器學習（ML）方法建立的模型對精神病臨床高危人群的轉歸預測更加可靠，但其應用仍存在以下問題：第一，不同研究采用的精神病臨床高危綜合征診斷工具缺乏一致性，導致建模過程中臨床癥狀評價指標不統一；即使采用同一診斷工具，不同評估者之間也可能存在較大的測量偏倚，給模型的效果比較和推廣應用造成一定難度。各類診斷工具和診斷標準的一致性和標準化可能會成為未來影響精神病臨床高危綜合征研究水平的關鍵因素。第二，盡管有Meta分析得出指標的選擇對模型的敏感性無顯著影響，但臨床研究對預測變量的選擇仍未達成共識，其重要原因在于生物學指標尚未在轉歸預測研究中獲得充分證據，難以為指標的選擇提供有力指導。期待今后能夠開展更多生物學指標及其他相對客觀指標在精神病風險預測方面的研究，在充分考慮有效性和可行性的前提下，為預測變量的選擇提供更多的證據。第三，盡管部分模型通過外部驗證證實其具有可重復性，但少有模型應用于臨床實踐，其臨床推廣的可行性尚待考察。值得一提的是，Fusar-Poli教授建立的精神病發病預測模型選取的預測變量既具有較強的客觀性和一致性，又便于臨床獲取，其臨床實踐效果亦充分驗證其可行性，為今后的研究設計提供重要的參考意義。未來研究中應進一步推動預測模型的臨床應用，真正實現科研成果向臨床應用的轉化和推廣，以助力精神病早期預防的順利開展。

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