帕金森病抑郁中西醫結合診斷與治療專家共識（2021年版）

楊寧 劉衛國 寧厚旭 劉振國 許利剛 張建斌

帕金森病抑郁中西醫結合診斷與治療專家共識寫作組

前 言

抑郁是帕金森病最常見的非運動癥狀（NMS）。由于不同研究納入對象、診斷標準不一致，文獻報道的帕金森病抑郁（DPD）發病率約為40%［1］。帕金森病抑郁在帕金森病早期即呈高峰出現。臨床表現為持續性情緒低落，注意力集中困難，工作和生活興趣降低等［2-4］。長期抑郁可以加重帕金森病運動癥狀，形成惡性循環，嚴重影響患者生活質量，且增加家庭和社會經濟負擔，因此應早期發現并及時治療帕金森病抑郁。

帕金森病抑郁的病因及發病機制尚未完全闡明，目前確定的是難以用一種病因和發病機制解釋，更傾向于多因素作用的結果。一方面，與原發性抑郁相同，神經遞質紊亂發揮重要作用，然而對于帕金森病抑郁，多巴胺和去甲腎上腺素在發病機制中的作用較5-羥色胺更重要［5-7］；另一方面，疾病自身的心因性反應亦發揮一定作用，患者無法接受帕金森病導致的生活能力和生活狀態改變，易產生情感障礙。

帕金森病抑郁屬于中醫學顫證與郁證合病［8］。中醫學有“因郁致病”和“因病致郁”之說，對于帕金森病抑郁，郁證出現于顫證之后。部分帕金森病患者前驅期即出現抑郁癥狀，而后再出現運動癥狀，貌似“因郁致病”；目前認為，與前驅期抑郁癥狀和多巴胺水平降低后機體啟動運動代償機制，引起多種單胺遞質紊亂有關，應屬于“因病致郁”范疇。總體而言，帕金森病的基本病機為肝腎兩虛，風痰瘀阻［9］，而帕金森病抑郁系帕金森病導致的抑郁狀態，故中醫治療帕金森病抑郁須以帕金森病的基本病機貫穿始終。

共識制定依據

參考美國精神障礙診斷與統計手冊第5版（DSM-5）抑郁癥診斷標準［10］，國際運動障礙學會（MDS）2011和2019年帕金森病非運動癥狀治療循證指南［11-12］；同時參考2013年中華醫學會神經病學分會心理學與行為神經病學組、帕金森病及運動障礙學組制定的《帕金森病抑郁、焦慮及精神病性障礙的診斷標準及治療指南》［13］，2016和2020年中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組、中國醫師協會神經內科醫師分會帕金森病及運動障礙專業委員會制定的《中國帕金森病的診斷標準（2016版）》［14］，《帕金森病非運動癥狀管理專家共識（2020）》［15］，《中國帕金森病治療指南（第四版）》［16］，以及1992年中華全國中醫學會老年醫學會發布的《中醫老年顫證診斷和療效評定標準（試行）》［17］、2011年由中華中醫藥學會腦病專業委員會，國家中醫藥管理局全國腦病重點專科抑郁癥協作組制定的《抑郁癥中醫證候診斷標準及治療方案》［18］中有關顫證和郁證診斷與治療標準，2017年出版的新世紀（第二版）全國高等中醫藥院校規劃教材《中醫內科學》［19］，2020年由中華中醫藥學會組織發布的《中醫治未病·帕金森抑郁和/或焦慮專家共識》［20］、中國中西醫結合學會神經科專業委員會制定的《抑郁癥中西醫結合診療專家共識》［21］。共識寫作組按照循證醫學原則，在分析和評價帕金森病抑郁中西醫結合診斷與治療臨床研究證據的基礎上，充分考慮疾病中西醫結合診斷與治療的現狀和經驗，兼顧療效、風險、經濟因素以及臨床可操作性，制定《帕金森病抑郁中西醫結合診斷與治療專家共識》（以下簡稱共識），并組織江蘇省、安徽省、山東省、廣東省以及北京市、上海市、天津市等中醫和西醫領域相關專家進行多次討論和修改，于2020年11月28日在江蘇省南京市進行了最后一次共識寫作組現場討論會并最終定稿。共識屬階段性的專家意見，今后將根據該領域的國內外學術發展進一步完善。

中西醫結合診斷

采用西醫辨病與中醫辨證相結合的診斷方式，首先根據西醫診斷標準確定帕金森病抑郁的辨病診斷，在此基礎上通過中醫審證求機、辨證分型方法進行辨證診斷。

一、帕金森病抑郁的西醫診斷

1.診斷標準 目前尚無帕金森病抑郁的專用診斷標準。共識主要參照《中國帕金森病的診斷標準（2016版）》［14］和DSM-5抑郁癥診斷標準［10］，同時符合上述兩項標準即可診斷為帕金森病抑郁。其中，抑郁癥的診斷標準為：（1）連續2周內有5項或以上下述癥狀，且為原有功能的改變，其中至少包括1項為①或②，不包括明顯因一般軀體癥狀或者與心境協調的妄想或幻覺所致癥狀。①幾乎每天大部分時間心境抑郁，主觀感到悲傷或空虛或他人觀察到流淚，兒童和青少年可以表現為易激惹。②幾乎每天大部分時間對所有或幾乎所有活動的興趣或愉快感明顯降低（主觀體驗或他人觀察）。③未節食但體重明顯下降或體重明顯增加（1個月內體重變化＞5%），或者幾乎每天有食欲減退或增加，兒童應考慮體重未達到預期的增加。④幾乎每天有失眠或睡眠增多。⑤幾乎每天有精神運動性激越或者遲滯（主觀感到并他人觀察到坐立不安或遲滯）。⑥幾乎每天感到疲倦乏力。⑦幾乎每天自感無用，或者有不恰當或過分的內疚（可達罪惡妄想程度，不僅僅是因患病而自責或內疚）。⑧幾乎每天有思維能力或注意集中能力減退，或者猶豫不決（主觀體驗或他人觀察）。⑨反復有死亡想法（不僅僅是怕死），反復出現自殺意念但無特定計劃或自殺未遂或有特定的自殺計劃。（2）癥狀不符合雙相情感障礙標準。（3）癥狀可以引起有臨床意義的苦惱或者社交、職業或其他重要功能障礙。（4）癥狀并非由物質（如成癮藥物、處方藥物）或軀體疾病（如甲狀腺功能減退癥）的直接生理效應所致。（5）癥狀不可以喪慟反應（失去親人的反應）進行解釋，癥狀持續＞2個月，或癥狀特征為明顯的功能障礙、病態沉浸于自身無用感、自殺意念、精神病癥狀或精神運動性遲滯。其中，條目（1）為癥狀標準，條目（2）和（4）為排除標準，條目（3）為痛苦或功能障礙標準，條目（5）為嚴重程度標準。符合條目（1）的9項中至少5項（須包括①或②）且同時符合條目（2）～（5）診斷為重度抑郁；符合條目（1）的9項中2項（須包括①或②）且同時符合（2）～（5）診斷為輕度抑郁。

2.評估量表 神經心理學測驗是臨床和科研工作常用的帕金森病抑郁評估量表，包括老年抑郁量表15項（GDS-15）、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、Beck抑郁量表（BDI）、Montgomery-Asberg抑郁等級量表（MADRS）等，其中，BDI和MADRS量表適用于帕金森病抑郁癥狀的篩查；GDS-15量表因具有較好的適用性且相對簡潔（15個問題，每個問題2項選項）以及較高的靈敏度（81%）和特異度（91%），廣泛應用于帕金森病抑郁癥狀的篩查，評分0～4為正常、5～8為輕度抑郁癥狀、9～11為中度抑郁癥狀、12～15為重度抑郁癥狀［16］。

二、帕金森病抑郁的中醫辨證診斷

共識主要參考《中醫內科學》［19］、《中醫老年顫證診斷和療效評定標準（試行）》［17］、《抑郁癥中醫證候診斷標準及治療方案》［18］中顫證和郁證診斷與治療標準，并結合近年發表的中醫藥診斷與治療帕金森病抑郁文獻，再由寫作組討論最終確定。帕金森病抑郁的各證型均符合頭搖肢顫、行緩拘痙、情緒低落、寡言懶動的主癥，同時根據不同臨床表現擬定分為6個證型。（1）肝郁風動擾神證：癥見為胸悶、善太息、脅肋脹滿、脘悶噯氣、癥狀隨情緒波動、舌苔薄、脈弦，伴急躁易怒、煩熱口苦、面紅目赤、頭目脹痛、大便干結、舌紅苔黃、脈弦，屬肝郁化火擾神證。（2）腎虛髓空痰蒙證：癥見為眩暈或頭昏，善忘易呆，困倦喜睡，腰膝酸軟，身體困重，舌淡或舌紅，苔多白厚膩，脈沉細。（3）痰熱動風擾神證：癥見為焦慮煩躁不安，胸脘痞悶，口苦口黏，失眠多夢，惡心，便秘，面紅油膩，舌紅，舌苔黃膩，脈弦滑或滑數。（4）血虛神衰風動證：癥見為眩暈或頭昏，面色萎黃，多思善慮，神疲乏力，心悸健忘，舌淡苔白，脈細弱。（5）心腎陰虛風動證：癥見為形體消瘦，心慌，煩熱，咽干口燥，目花干澀，耳鳴耳聾，盜汗，遺精早泄，月經不調，舌紅苔少，舌體瘦小，脈細數。（6）瘀阻風動擾神證：癥見為肢體疼痛，夜間尤甚，痛處拒按，面色晦暗，口唇暗或紫，肌膚時有青紫瘀斑，口渴不欲飲水，舌黯紅，舌下脈絡青紫，脈澀或弦緊。

中西醫結合治療

帕金森病抑郁的治療較原發性抑郁癥更復雜，不僅需根據嚴重程度分層治療，還需注意共病情況、抑郁與運動癥狀的關系、是否存在“開關”現象及其他影響因素。常用治療方法包括抗抑郁西藥、中藥、中成藥、針灸、心理療法、物理治療等。

一、帕金森病抑郁的西醫治療

1.輕度抑郁 建議采用非藥物治療，包括心理疏導、體育鍛煉、睡眠指導、參與團體或社交網絡活動等。對于劑末有明顯抑郁的患者，可嘗試左旋多巴，聯合兒茶酚-O-甲基轉移酶（COMT）抑制劑、單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑或多巴胺受體激動劑［19］。

2.重度抑郁 參考2019年國際運動障礙學會帕金森病非運動癥狀治療循證指南［12］以及國外隨機對照臨床試驗結果［22］，推薦帕金森病抑郁的治療藥物主要為普拉克索（pramipexole）和文拉法辛（venlafaxine），循證醫學證據表明為“有效”或“臨床有用”，其他選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）如西酞普蘭（citalopram），雖然目前尚缺乏有力證據證實其有效性［11］，但是由于不良反應較輕微，也考慮用于帕金森病抑郁的治療。單胺氧化酶B抑制劑司來吉蘭（selegiline）治療帕金森病抑郁的有效性尚無明確證據支持［13］，因此臨床應用時應注意監測精神癥狀，由于其與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑聯用可能誘發5-羥色胺綜合征，因此禁止二者聯用。

3.其他 其他治療方法還包括認知行為療法（CBT）、重復經顱磁刺激（rTMS）等。一項隨機對照臨床試驗顯示，認知行為療法可以有效改善帕金森病抑郁癥狀［23］，但是由于無法進行雙盲治療，因此循證醫學證據為“可能有效”或“臨床可能有用”。兩項隨機對照臨床試驗采用重復經顱磁刺激治療帕金森病抑郁，其療效存有差異［24-25］，因此循證醫學證據為“證據不足”。由于重復經顱磁刺激治療抑郁癥是有效的，故循證醫學證據為“臨床可能有用”，但療效維持時間短，需重復治療。

二、帕金森病抑郁的中醫治療

1.治療原則 帕金森病抑郁為帕金森病基礎上伴發的抑郁，肝腎虧虛為其病理生理學基礎，本虛基礎上產生的氣郁、風、火、痰、瘀等病理因素與肝腎虧虛相夾雜，因此，治療始末應重視補益肝腎、治病求本，在辨證治療的同時予以補益肝腎的藥物。共識寫作組檢索2005年1月至2020年12月中國知網中國知識基礎設施工程（CNKI）、萬方數據庫和維普數據庫關于帕金森病補益肝腎為基礎治療的臨床研究和中醫經驗總結，共獲得47篇文獻，選取代表性的35篇［26-60］，并剔除重復發表、類似發表、數據不完整文獻，按照中藥君、臣、佐的出現頻次，并結合寫作組中醫專家的經驗，得出帕金森病抑郁補益肝腎的基礎方，同時共識寫作組中醫專家結合郁證的致病特點加用醋柴胡、生龍骨、生牡蠣三味藥材，最終得出帕金森病抑郁的基礎方為天麻、鉤藤、制首烏、熟地、炒白芍、柴胡、生龍骨、生牡蠣。

2.辨證論治 （1）疏肝解郁，熄風安神：用于肝郁風動擾神證。推薦方為柴胡疏肝散（《景岳全書》）加減。常用藥物有醋柴胡、川芎、炒白芍、香附、枳殼、天麻、鉤藤、熟地黃、制首烏、生龍骨、生牡蠣、茯神。肝郁化火擾神證推薦方為丹梔逍遙散（《內科摘要》）加減。常用藥物有牡丹皮、梔子、黃芩、醋柴胡、川芎、炒白芍、香附、枳殼、天麻、鉤藤、制首烏、生龍骨、生牡蠣、茯神。（2）補腎填精，開竅化痰：用于腎虛髓空痰蒙證。推薦方為滌痰湯（《證治準繩》）加減。常用藥物有姜半夏、陳皮、茯苓、膽南星、枳實、黨參、石菖蒲、竹茹、大棗、制首烏、天麻、鉤藤、炒白芍、醋柴胡、生龍骨、生牡蠣。（3）清熱化痰，熄風安神：用于痰熱動風擾神證。推薦方為黃連溫膽湯（《六因條辨》）加減。常用藥物有黃連、法半夏、茯苓、陳皮、枳殼、竹茹、膽南星、制首烏、天麻、鉤藤、炒白芍、醋柴胡、生龍骨、生牡蠣、茯神。（4）補血養心，熄風安神：用于血虛神衰風動證。推薦方為歸脾湯（《濟生方》）加減。常用藥物有黃芪、白術、龍眼肉、酸棗仁、黨參、當歸、遠志、制首烏、天麻、熟地黃、炒白芍、醋柴胡、生龍骨、生牡蠣、茯神。（5）補益心腎，熄風安神：用于心腎陰虛風動證。推薦方為天王補心丹（《攝生秘剖》）加減。常用藥物有黨參、茯苓、玄參、桔梗、遠志、當歸、五味子、麥門冬、柏子仁、生地黃、制首烏、天麻、鉤藤、熟地黃、炒白芍、醋柴胡、生龍骨、生牡蠣。（6）活血熄風，定顫安神：用于瘀阻風動擾神證。推薦方為血府逐瘀湯（《醫林改錯》）加減。常用藥物有桃仁、紅花、當歸、生地黃、川芎、桔梗、赤芍、枳殼、制首烏、天麻、鉤藤、熟地黃、醋柴胡、生龍骨、生牡蠣。

3.針刺療法 針刺等體表刺激療法業已廣泛應用于臨床實踐。無論是手工針刺還是電針刺激特定穴位均可緩解帕金森病運動和非運動癥狀，盡管尚缺乏循證醫學證據較高的臨床研究，但在實際工作中有一定的應用價值。推薦方案為：（1）針刺特定穴位，取啞門、雙側風池、完骨、天柱穴［61-62］。（2）以電針刺激頭部八穴為主，取雙側風池、頭臨泣、率谷、百會、印堂穴為主，配穴取肩髃、曲池、太溪、太沖、足三里、關元、三陽絡［63］。（3）針刺結合藥物治療：如服用普拉克索的基礎上針刺雙側風池、百會、印堂穴［64］。

三、帕金森病抑郁的中西醫結合治療

臨床主要根據帕金森病分期和抑郁程度予以中西醫結合治療。

1.疾病早期治療原則 帕金森病早期運動癥狀較輕微時，輕度抑郁患者可優先采用中藥治療以及認知行為療法、重復經顱磁刺激等，如果效果欠佳，可選擇普拉克索等多巴胺受體激動劑，有改善運動癥狀和改善抑郁癥狀的雙重作用［65］；對于重度抑郁患者，普拉克索等多巴胺受體激動劑應達足劑量，同時根據循證醫學證據推薦帕羅西汀或文拉法辛等抗抑郁藥聯合用藥。中醫治療采用中藥基礎方，并對抑郁證型進行辨證論治。同時應同步采用其他治療方法。

2.疾病進展期治療原則 帕金森病出現運動并發癥如劑末現象和異動癥時，首先優化左旋多巴治療，減輕因運動并發癥導致的抑郁，注意多種藥物的合理搭配，積極減少引起抑郁的危險因素。采取個性化心理療法和物理治療，讓患者家屬參與疾病管理和藥物管理。輕度抑郁患者可繼續服用普拉克索等多巴胺受體激動劑，同時加用中藥基礎方；重度抑郁患者可增加文拉法辛或其他選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑如帕羅西汀等。中醫治療在西醫治療的基礎上添加中藥基礎方，并對抑郁證型進行辨證論治。

3.中西醫結合治療的優勢 帕金森病抑郁相關影響因素較復雜，藥物改善運動癥狀和抗抑郁具有較強的循證醫學證據，但治療后完全無抑郁癥狀的比例＜50%，大多數患者仍遺留輕度抑郁癥狀，部分患者無效。改善疲勞、食欲不振、便秘、口干、睡眠障礙等抑郁相關癥狀的療效欠佳，部分患者不良反應明顯［66］。抗抑郁藥不良反應發生率達30%～60%［67］。中醫治療通過辨證論治，整體調節，降低患者對環境應激的敏感性，同步調治抑郁相關癥狀等發揮積極預防與治療作用。然而對于重度抑郁，則存在難以快速緩解、證型分散、診斷與治療標準不統一等問題。由此可見，中西醫治療帕金森病抑郁各有優勢和不足，需優勢互補。共識寫作組通過檢索2015年1月至2020年11月CNKI、萬方數據庫和維普數據庫，共獲得7篇中西醫結合治療帕金森病抑郁的隨機對照臨床試驗計500例患者［68-74］，結果顯示，中西醫結合治療協同增效，減少不良反應，可以有效改善帕金森病運動癥狀和抑郁癥狀，提高患者生活質量，并最終提高臨床治愈率和安全性。

4.中西醫結合治療的安全性 中西藥聯用配伍禁忌十分復雜，協同增效的同時，亦有不良反應增加的可能。目前尚缺乏大樣本中西醫結合治療帕金森病抑郁不良反應的臨床研究，但任何治療均存在有效性和安全性兩方面，需明確中西藥藥性，盡可能明確藥物所含化學成分、藥理作用和體內代謝過程，方能得出聯合用藥的最佳組合。抗抑郁藥的常見不良反應包括消化道癥狀、錐體外系癥狀、性功能減退、自主神經功能紊亂、體重增加等，因此有可能增加帕金森病運動和非運動癥狀，應嚴格按照藥品說明書服藥，注意藥物配伍禁忌［75］，服藥過程中注意觀察不良反應，及時處理。中藥的安全性明顯優于西藥，但須遵循辨證論治原則，綜合考慮年齡、個體差異等因素，遵守配伍禁忌、用法用量，盡量避免不良反應的危險因素［76］。帕金森病抑郁患者如果采取較長時間的中西藥聯用，應注意定期復查，必要時進行相應的實驗室檢查，根據病情及時調整藥物種類和劑量，避免不良反應的發生。

共識寫作組顧問（按姓氏漢語拼音排序）朱東亞（南京醫科大學）；張志珺（東南大學附屬中大醫院）

執筆（排名不分先后）楊寧（南京醫科大學附屬腦科醫院）；劉衛國（南京醫科大學附屬腦科醫院）；寧厚旭（南京醫科大學附屬腦科醫院）

參與討論共識寫作組成員（按姓氏漢語拼音排序）常誠（南京中醫藥大學附屬醫院）；陳海波（北京醫院）；陳蕾（天津市環湖醫院）；顧錫鎮（南京中醫藥大學附屬醫院）；過偉峰（南京中醫藥大學）；李文濤（上海中醫藥大學附屬市中醫院）；劉春風（蘇州大學附屬第二醫院）；劉衛國（南京醫科大學附屬腦科醫院）；劉藝鳴（山東大學齊魯醫院）；劉振國（上海交通大學醫學院附屬新華醫院）；寧厚旭（南京醫科大學附屬腦科醫院）；王海東（南京醫科大學附屬腦科醫院）；王麗娟（廣東省人民醫院）；謝安木（青島大學附屬醫院）；許利剛（南京醫科大學附屬腦科醫院）；徐評議（廣州醫科大學附屬第一醫院）；楊寧（南京醫科大學附屬腦科醫院）；楊文明（安徽中醫藥大學第一附屬醫院）；葉民（南京醫科大學附屬明基醫院）；袁燦興（上海中醫藥大學附屬龍華醫院）；張建斌（南京中醫藥大學第二附屬醫院）；張臻年（南京中醫藥大學附屬南京中醫院）；張志珺（東南大學附屬中大醫院）；趙楊（南京中醫藥大學附屬南京中醫院）；朱東亞（南京醫科大學）

利益沖突無