犬脾臟血管肉瘤的診治進(jìn)展

甄士偉

摘要：犬脾臟血管肉瘤是犬最常發(fā)生的腹部腫瘤之一，發(fā)生發(fā)展快，轉(zhuǎn)移早，死亡率高，診治難度大。掌握該病的診治是獸醫(yī)應(yīng)該掌握的重要知識，本文結(jié)合國內(nèi)外病例綜合闡述了該病的診治進(jìn)展。

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血管肉瘤（Hemangiosarcoma，HSA）是一種起源于血管內(nèi)皮的惡性腫瘤。犬血管肉瘤（Canine Hemangiosarcoma）主要原發(fā)于老年犬的脾臟，犬脾臟血管肉瘤約占血管肉瘤的50%。其他常見部位包括右心房（25%），皮下組織（13%），肝臟（5%），肝臟、脾臟、右心房同時發(fā)生（5%）。犬脾臟血管肉瘤是指原發(fā)于犬脾臟的惡性血管內(nèi)皮肉瘤，其特征是惡性程度和轉(zhuǎn)移率高，生長迅速。多見于中年至老年的動物，平均年齡為10歲，也有小于3歲的犬的病例報告。金毛獵犬、拉布拉多犬和德國牧羊犬的發(fā)病率較高。有2/3的犬脾臟腫塊是惡性腫瘤，在這些惡性腫瘤中，有2/3的腫瘤為血管肉瘤。出現(xiàn)伴有非創(chuàng)傷性腹腔內(nèi)出血的脾臟腫塊病例中，有接近70%的病例為血管肉瘤。由于血管肉瘤與血管系統(tǒng)之間聯(lián)系密切，容易轉(zhuǎn)移，生物侵襲性強，因此血管肉瘤可能單器官發(fā)生，也可能多器官幾乎同時發(fā)生。血管肉瘤是由不成熟的，多型性內(nèi)皮細(xì)胞形成的血管腔隙所組成，含有不同數(shù)量的血液或血栓，很容易出現(xiàn)脾臟破裂和出血。

臨床癥狀

犬脾臟血管肉瘤的癥狀通常為嗜睡、不愛運動。隨著脾臟血管肉瘤的迅速增大，腹圍迅速增大，觸診較硬彈性差。犬因腹腔受到壓迫逐漸食欲減退，舌苔及結(jié)膜顏色逐漸變白。一旦脾臟血管肉瘤破裂，全身無力，黏膜蒼白，心動過速，脈搏虛弱，可因貧血而虛脫和休克。

診斷

1）血液學(xué)：常見紅細(xì)胞（RBC）降低（86%），血小板（PLT）降低（75%～97%），白細(xì)胞（WBC）升高，血涂片出現(xiàn)棘紅細(xì)胞和裂紅細(xì)胞。血清生化可能的變化包括低白蛋白血癥，低球蛋白血癥和肝酶的輕度升高。

2）腹部X線：可能發(fā)現(xiàn)腹中部占位性腫塊，有時非常巨大，或腹部影像模糊不清。腸管被擠壓到腹腔后側(cè)，胃前移。需要檢查胸腔X線片以排除可能發(fā)生的肺部轉(zhuǎn)移，心臟也要認(rèn)真評估。CT雖然可以更準(zhǔn)確的評估肺部轉(zhuǎn)移，但臨床醫(yī)院目前還不普及。

3）腹部超聲：腫瘤較小時，左腹部脾臟上出現(xiàn)多個大小不一的無回聲病灶;腫瘤充滿整個腹部時，整個腹腔幾乎都被無回聲病灶和混雜的聲影。右心房可能有團(tuán)塊并伴有血性心包積液。由于犬脾臟血管肉瘤經(jīng)常發(fā)生轉(zhuǎn)移，需要對肝臟掃查排除轉(zhuǎn)移。當(dāng)有血腹發(fā)生時，導(dǎo)致自發(fā)性血腹的脾臟腫塊越小，脾臟血管肉瘤的可能性就越大。另外，脾臟血管瘤（Splenic Hemangioma）和血腫與HSA的聲像圖特點相似，但脾臟切除術(shù)都是其基本治療方法。

4）細(xì)胞學(xué)檢查：當(dāng)腹腔有大量無回聲病灶時，不建議進(jìn)行活組織檢查，因為這可能導(dǎo)致嚴(yán)重出血。FNA可用于腹腔積液的情況，如果出現(xiàn)血性腹水，則應(yīng)進(jìn)行PCV檢查，與外周血液PCV進(jìn)行比較。 脾血管肉瘤的滲出液是血清血液性的，通常不會凝結(jié)，對滲出液的細(xì)胞學(xué)檢查很難進(jìn)行，即使有腫瘤細(xì)胞，也會被大量的血液稀釋。

5）凝血功能檢查：大部分的犬都會顯示出凝血級聯(lián)反應(yīng)異常，接近50%的病例出現(xiàn)彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）。

6）有研究顯示，犬的血管肉瘤病例羧基端的PTEN發(fā)生了顯著的突變，這個突變是自然發(fā)生的。但在臨床上，很多病例可憐的生存時間妨礙了研究的大規(guī)模開展。而人類血管肉瘤（angiosarcoma，HA）在病理上和犬血管肉瘤相似，這就為跨物種研究腫瘤轉(zhuǎn)移并改進(jìn)成果提供了可能。同時有研究指出，血管肉瘤的發(fā)生有種屬差異性，警惕以動物為模型討論人類血管肉瘤的差異是必要的。為了描述犬血管肉瘤的細(xì)胞表現(xiàn)的特征化，這個團(tuán)隊評估了免疫反應(yīng)性和mRNA造血干細(xì)胞 （HSCs）、內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）的標(biāo)記表達(dá)，其中HSCs是犬血管肉瘤的一種骨髓細(xì)胞標(biāo)記，ECs是腫瘤抑制劑蛋白。犬的血管肉瘤細(xì)胞被ECs和HSCs標(biāo)記，但HSCs標(biāo)記缺乏連貫性。犬腫瘤表達(dá)結(jié)果和之前的比較之前免疫反應(yīng)性結(jié)果對人類和老鼠的血管肉瘤標(biāo)記物有兩個值得關(guān)注的不同點。大部分人類血管肉瘤和造血干細(xì)胞標(biāo)記物表達(dá)比犬和鼠有更少的分型差異。人類和犬血管肉瘤表達(dá)為一個末期內(nèi)皮細(xì)胞感染性標(biāo)記物。然而老鼠血管肉瘤表達(dá)陰性，暗示人類和犬腫瘤或許有更大差異化的可能。

7）手術(shù)切除腫瘤后的病理切片，413名病理學(xué)家采用隨機抽取法對50個犬脾臟血管瘤病例做了10000張病理切片，觀察5張病理切片，診斷敏感性為95.02%，觀察10張切片，診斷率為98.59%。

治療

首先是脾臟切除。犬脾臟血管肉瘤基本治療是手術(shù)切除脾臟。對于血腹或貧血嚴(yán)重的考慮輸血。但異體血液制品（ABP）的輸入會導(dǎo)致中位無病間期（Median DFI）的縮短，104只脾臟血管肉瘤切除的犬中位無病間期從120天降至76天。

犬脾臟血管肉瘤單純手術(shù)切除的平均存活時間86天（14天-470天），1年存活率小于10%。術(shù)后聯(lián)合化療使用VAC化療方案，即長春新堿/多柔比星/環(huán)磷酰胺，MST>190天，1年存活率30%。術(shù)后聯(lián)合化療使用多柔比星/達(dá)卡巴嗪（dacarbazine），MST>550天（n=9）。

犬血管肉瘤的靶向治療藥物研究最多的是普萘洛爾（propranolol），這是一種β受體阻斷劑。人類用于治療侵襲性嬰兒血管瘤。

犬脾臟血管肉瘤的預(yù)后重要的是有絲分裂指數(shù)（MI）。如果MI<11，則MST為292天，一年存活率42%;如果MI>30，則MST為116天，一年存活率為0%。

含有MHC-II 和CD80佐劑的自體癌癥疫苗在人工培養(yǎng)的犬單核細(xì)胞源上是有正向調(diào)節(jié)作用的。對于III期血管肉瘤患犬和單獨手術(shù)相比較，該疫苗治療后產(chǎn)生了免疫應(yīng)答并改善了生存時間，因此這是一種重要的令人鼓舞的分子。這種自體癌癥疫苗對個體免疫的形成是有效的。對于不想對犬血管肉瘤化療的犬主來說無疑具有吸引力。在犬血管肉瘤病理學(xué)上染色質(zhì)運行序列分析發(fā)現(xiàn)ECM重塑對于該病的治療具有非常重要的意義。