術后調強放療在喉癌治療中的臨床應用價值

王娜，陳聯，張微

鞍山市中心醫院立山院區耳鼻咽喉科，遼寧 鞍山1140320

喉癌是常見的頭頸部惡性腫瘤，約占頭頸部惡性腫瘤的14%，目前治療方法有放療、化療、手術和分子靶向治療，其中放療和手術治療較為常用。調強放 療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）是臨床上逐步推廣和應用的一種新的放射技術，根據目標功能從不同方向在輻射場中分配劑量。由于喉癌的生物學特性和解剖學特征，IMRT在喉癌的治療中具有非常重要的意義。人體的全身炎癥反應和血液高凝狀態與腫瘤的發生、侵襲和轉移有關，進而影響患者的生存和預后。本研究擬探討術后IMRT 在喉癌患者中的療效及對患者炎癥因子、甲狀腺功能、纖維蛋白原（fibrinogen，Fib）、D-二聚體（D-dimer，D-D）的影響，以期為臨床治療提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月至2020 年6 月于鞍山市中心醫院治療的喉癌患者。納入標準：經病理組織學檢查確診；符合國際抗癌聯盟（Union for International Cancer Control，UICC）分期中的Ⅰ～Ⅲ期；均為初次確診；年齡20～80歲。排除標準：合并有肝腎功能不全、心臟病、血液系統疾病等；復發性喉癌。根據納入和排除標準，共納入80 例喉癌患者，根據治療方案的不同分為觀察組（

n

=44）和對照組（

n

=36），對照組接受手術治療，觀察組在對照組基礎上接受IMRT。兩組患者性別、年齡、體重指數（body mass index，BMI）、UICC 分期及病變部位比較，差異均無統計學意義（

P

﹥0.05），具有可比性。（表1）

表1 兩組患者的臨床特征比較

1.2 治療方法

對照組患者接受手術治療，即環狀軟骨上喉部分切除-環舌骨吻合術治療，于頸前部做大弧形切口，行針對性的頸部淋巴結清掃術，沿白線切開以露出喉體，切開喉上神經，結扎血管神經蒂，切斷咽下縮肌束，然后將環甲關節脫位，切開甲舌膜進入咽腔，清除腫瘤后使用可吸收線縫合和修復黏膜，并閉合手術傷口。

觀察組患者在對照組的基礎上行IMRT，術后使用Eclipse 治療計劃系統為患者制訂個性化的IMRT 方案。參照國際放射單位與測量委員會（International Commission on Radiological Units and Measurements，ICRU）50 號和60 號來定義靶區，將喉部及頸部靶區設置為頸部淋巴結瘤床、喉腫瘤區、臨床靶 區（clinical target volume，CTV）1 及CTV2，在每個區域的三維方向將所有的計劃靶區（planning tumor volume，PTV）擴展5 mm，然后確定目標區域，勾勒出雙側下頜骨、脊髓、雙側腮腺、腦干、咽食道和舌頭等。將頸部淋巴結瘤床、喉腫瘤區，PCTV1 和PCTV2 分別設置為60～64、64～66、60、54 Gy，每周5 次，共治療4 周。依照靶區和目標要求使用5～7 個輻射野逆向治療，并使用線性加速器來計算和優化合理的劑量分布，根據臨床治療情況優化治療計劃。

1.3 觀察指標及評價標準

患者入院及治療后次日晨起抽取5 ml 空腹肘靜脈血，肝素抗凝，3000 r/min 離心5 min 離心半徑4 cm，分離血清。使用多抗體免疫夾心法檢測炎癥因子水平[白細胞介素（interleukin，IL）-2 和IL-4]，放射免疫法檢測腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），采用自動化學發光免疫分析法檢測血液中的甲狀腺功能指標[三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T）、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）和四碘甲狀腺原氨酸（tetraiodothyronine，T）]，Sysmex CA7000 自動血凝分析儀檢測纖溶狀態指標（Fib 和D-D）。所有步驟均根據套件要求進行操作，所有測試指標套件均購自武漢博斯特生物工程有限公司。

采用全自動血凝分析儀（日本Sysmex CA-1500 型）檢測活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝 血酶 原時 間（prothrombin time，PT）。

生活質量評估采用美國波士頓健康研究所研制的健康調查簡表（the MOS item short from health survey，SF-36），該量表包括生理機能、生理職能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力、社會功能、情感職能及精神健康8 個維度，每個維度總分均為100分，評分越高表示患者的生活質量越好。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 炎癥因子水平的比較

治療前后，兩組患者IL-2、IL-4 和TNF-α水平比較，差異均無統計學意義（

P

﹥0.05）。治療后，兩組患者IL-2、IL-4 和TNF-α水平均明顯低于本組治療前，差異均有統計學意義（

P

﹤0.01）。（表2）

表2 治療前后兩組患者炎癥因子水平的比較（ng/L，）

2.2 甲狀腺功能的比較

治療前，兩組患者TSH、T和T比較，差異均無統計學意義（

P

﹥0.05）。治療后，兩組患者TSH 水平均明顯高于本組治療前，T和T水平均明顯低于本組治療前，差異均有統計學意義（

P

﹤0.01）；且觀察組患者TSH 水平明顯高于對照組，T和T水平均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（

P

﹤0.01）。（表3）

表3 治療前后兩組患者甲狀腺功能的比較

2.3 纖溶狀態和凝血指標的比較

治療前，兩組患者Fib 和D-D 水平比較，差異均無統計學意義（

P

﹥0.05）；治療后，兩組患者Fib和D-D 水平均明顯低于治療前，且觀察組均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（

P

﹤0.01）。治療前后，兩組患者APTT 和PT 水平比較，差異均無統計學意義（

P

﹥0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者纖溶狀態和凝血指標的比較

2.4 生活質量的比較

治療前，兩組患者SF-36 量表各維度評分比較，差異均無統計學意義（

P

﹥0.05）。治療后，兩組患者SF-36 量表各維度評分均明顯高于本組治療前，且觀察組患者SF-36 量表中生理機能、生理職能、軀體疼痛、一般健康狀況、精神健康評分均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（

P

﹤0.01）。（表5）

表5 治療前后兩組患者SF-36 量表評分的比較

3 討論

喉癌原發于喉部，發病率逐年上升，患者臨床表現為咳嗽、聲音嘶啞和呼吸困難。研究指出，約90%的喉癌是鱗狀細胞癌，大多數患者在初診時已發展到晚期。臨床治療方案包括手術和放療，喉癌對放療更為敏感。放射療法盡可能保留患者喉部的正常結構和發音功能，但是僅采用放療很容易復發，而患者通常需要進行半喉和全喉切除術才能獲得第二次治療機會。IMRT 是一種精確的放射治療技術，使用三維治療計劃系統和CT模擬器重建來確立目標區域的三維圖像，并更準確地照射腫瘤目標區域及周圍的器官和組織，同時采用逆向治療計劃系統優化靶區及受累器官的劑量，減少周圍組織劑量，降低組織損傷，提高局部腫瘤控制率和治療效果。

盡管治療后喉癌患者的生存預后有所改善，但也嚴重影響了患者的生活質量。因此，選擇有效的生物標志物來檢測患者的生存預后對喉癌患者的治療和預后評估尤為重要。有研究對惡性腫瘤患者的凝血和纖溶指標（APTT、PT、D-D、Fib）進行檢測，發現D-D 和Fib 水平異常是凝血和纖溶指標異常的主要特征。D-D 和Fib 的異常升高表明身體處于高凝和高纖維蛋白溶解狀態，Fib 是肝臟合成的蛋白質之一，是凝血和血栓形成過程的主要成分，其與體內凝血酶的活性有關。Fib 水平升高會增加血液黏度，進而促進血栓形成。Fib 也是腫瘤血管形成的支架，可以加速腫瘤血栓形成和腫瘤細胞遠距離轉移的進程。D-D 是纖維蛋白原降解產物，是纖溶酶作用于交聯纖維蛋白的特定分子標記，當凝血酶增加并且繼發纖維蛋白溶解時，D-D 的水平將增加。由于D-D 是直接反映凝血酶與纖溶酶結合的理想指標，因此其可用作凝血障礙的早期敏感指標。在腫瘤環境中，腫瘤細胞釋放各種促凝血物質可以激活凝血級聯反應，導致凝血酶產生，引起高凝狀態和血纖蛋白溶解系統進一步活躍。本研究中，治療后，兩組患者的Fib 和D-D 水平均明顯低于本組治療前（

P

﹤0.01），且觀察組均明顯低于對照組（

P

﹤0.01）。說明治療后喉癌患者的高凝血狀態得到明顯緩解，可能因為治療后患者病情減輕，繼發纖溶亢進程度減弱，使喉癌患者術后復發率下降，但具體機制還需進一步研究。IL-2、IL-4 和TNF-α是重要的免疫增強細胞因子，參與介導炎癥反應和免疫調節過程，具有強大的抗腫瘤作用，并且可以影響腫瘤的發生和發展。本研究中，治療后，兩組患者的IL-2、IL-4 和TNF-α水平均明顯低于本組治療前（

P

﹤0.01），但兩組患者上述指標比較差異均無統計學意義（

P

﹥0.05）。這表明喉癌患者具有免疫抑制作用，并且由于患者接受手術和放療時對機體造成損傷，使得免疫抑制情況更加明顯。IL-2、IL-4 和TNF-α水平的降低可能與喉癌自身免疫過程中IL-2、IL-4 和TNF-α的消耗有關。因此，在喉癌患者中檢測IL-2、IL-4和TNF-α水平對評估患者的免疫狀況、體內病變的程度及判斷預后具有指導性意義。甲狀腺位于喉解剖位置的附近，喉癌患者的手術創傷可能會損害其甲狀腺，造成壓力性損害。因此，甲狀腺功能減退是術后常見的并發癥，也是患者的主要臨床表現。本研究中，治療后，兩組患者TSH 水平均明顯高于本組治療前，T和T水平均明顯低于本組治療前，且觀察組患者TSH水平明顯高于對照組，T和T水平均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（

P

﹤0.01）。主要是因為IMRT 用于放療可以在一定程度上保護喉癌患者的術后功能，改善甲狀腺功能。同時，使用IMRT 技術可以增加目標區域的輻照劑量，減少輻照劑量和周圍器官的體積，并減少對周圍組織的損害。治療后，兩組患者SF-36 量表各維度評分均明顯高于本組治療前，且觀察組患者SF-36 量表中生理機能、生理職能、軀體疼痛、一般健康狀況、精神健康評分均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（

P

﹤0.01）。說明患者經治療后生活質量均得到明顯改善，但IMRT 改善的效果更好。

綜上所述，術后IMRT 在喉癌治療中有較好的效果，可改善患者炎癥因子水平、甲狀腺功能、纖溶因子水平、生活質量，具有一定的研究價值。但是，本研究的臨床樣本數量較少，纖溶系統改變的機制仍不清楚，需要進一步深入研究。