胰腺鈣化疾病譜及其與胰腺疾病惡變關系

王劍 王偉

1臨沂市腫瘤醫院放療一科，臨沂 276000；2上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院胰腺中心，上海 200025

【提要】 168例胰腺鈣化涵蓋了6個病種，其中慢性胰腺炎(CP)鈣化者占73.2%。胰腺導管內乳頭狀黏液性腫瘤(IPMN)惡變病例中的鈣化比例高于無惡變病例中比例(8.3%比0.7%)。CP癌變風險較高的獨立風險因素為胰腺腫塊以及胰腺實質萎縮、年齡>55歲、體重指數(BMI)>24 kg/m2、胰腺鈣化。腫塊型CP的癌變主要獨立風險因素為胰腺鈣化。

CP是一種胰腺的病理性纖維化-炎性綜合征(pathologic fibro-inflammatory syndrome)，涉及個體的遺傳因素、環境因素和(或)其他致病因素導致的對胰腺實質損傷發生的持續性病理性反應。該病早期往往無任何不適及異常發現，中晚期可出現腹痛、糖尿病、腹瀉及胰腺萎縮、胰管扭曲、胰管擴張、胰腺鈣化等影像學表現。因此，胰腺鈣化一直為CP診斷的核心標準之一[1,2]。然而，胰腺鈣化也常見于CP以外的其他胰腺疾病，其與胰腺惡性疾病的關系也時有報道[3-5]。本研究旨在分析與胰腺鈣化有關的基本疾病譜，探討胰腺鈣化不同特征對診斷CP與胰腺疾病惡變的臨床意義。

一、資料和方法

1．數據獲取：使用上海瑞金醫院胰腺病中心的胰腺疾病電子數據庫，檢索2003年至2018年行手術治療的胰腺鈣化病例、相應病種例數及臨床資料。

2．定義：所有病例的診斷依據均為組織病理。惡性實性假乳頭狀瘤(solid pseudopapillary tumors, SPT)的診斷標準為有血管侵犯、神經周圍侵犯、局部組織侵犯或遠處轉移的病理學證據[6-7]。胰腺鈣化定義為CT平掃時胰腺內散在或團聚狀高密度病灶。主胰管或分支胰管內的鈣化為胰管結石。胰管擴張定義為胰管直徑分別>4 mm(胰頭)、3.5 mm(胰體)或1.5 mm(胰尾)[8-9]。超過一半的胰腺的前后寬度<1 cm為胰腺萎縮[10]。膽總管橫向直徑>7 mm定義為膽總管擴張[11]。可疑淋巴結定義為直徑>1 cm的淋巴結。若腫塊包繞腸系膜上動脈周長90°以上、胰周大動脈完全阻塞、或腫塊與門靜脈或腸系膜上靜脈邊緣接觸180°以上，診斷為血管侵犯[12]。

3．臨床資料：記錄患者年齡、性別、體重指數(BMI)、病程時間、外部致病因素(吸煙史、飲酒史)、癥狀(腹痛、腹瀉或消化不良、黑便、黃疸或尿色加深)、疾病史(糖尿病、膽囊結石或膽囊切除)、影像學表現(假性囊腫、胰腺腫塊及位置、胰腺鈣化、胰管擴張、胰腺萎縮、膽總管直徑、膽總管擴張或支架置入術后、可疑淋巴結顯示、動靜脈包繞、腫瘤侵犯情況等)以及CA19-9、CA125、CEA等腫瘤學指標。

二、結果

1．基本資料：胰腺鈣化發生在以下6種胰腺疾病。204例CP中合并鈣化123例；345例胰腺神經內分泌瘤(pancreatic neuroendocrine tumor，PNET)中合并鈣化17例；223例SPT中合并鈣化13例；361例胰腺導管內乳頭狀黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN)中合并鈣化5例；187例黏液性囊腺瘤(mucinous cystic neoplasm，MCN)中合并鈣化32例；381例漿液性囊腺瘤(serous cystic neoplasm，SCN)中合并鈣化12例。其中，IPMN惡變病例的鈣化比例顯著高于無惡變病例(8.3%比0，P=0.000)，其他疾病的鈣化比例差異均無統計學意義(表1)。

胰腺疾病合并胰腺鈣化共168例，其中CP 123例(73.2%)，包括單純CP鈣化96例(57.1%)、CP合并IPMN 2例(1.2%)及CP合并胰腺導管腺癌25例(14.9%)，PNET 10例(6.0%)、SPT 13例(7.7%)、IPMN 5例(3.0%)、SCN 12例(7.1%)、MCN 5例(3.0%)。

2．胰腺鈣化影像學特征與CP診斷：單純胰腺實質鈣化診斷CP的靈敏度和特異度分別為20.9%和2.2%，其中胰腺鈣化彌散分布診斷CP的靈敏度和特異度分別為4.6%和93.3%；胰管結石診斷CP的靈敏度和特異度分別為79.1%和97.8%(表2)。

表1 胰腺鈣化疾病譜及其在胰腺疾病惡性與無惡變狀態中的差異

表2 胰腺鈣化的影像學特征與慢性胰腺炎診斷

3．胰腺鈣化影像學特征與惡變診斷：影像學特征中，單純胰腺實質鈣化中的局部胰腺實質鈣化預測疾病惡變的意義較大；胰管結石預測非惡變意義較大(表3)。

表3 胰腺鈣化的影像學特征與胰腺良惡性疾病的鑒別

204例CP中34例發生癌變；CP合并胰腺導管腺癌中胰腺鈣化的比例與CP不合并胰腺導管腺癌的比例差異有統計學意義(75.0%比22.6%，P<0.001)；逐步logistic回歸及多因素回歸分析顯示，癌變風險較高的因素依次為胰腺腫塊、胰腺實質萎縮、年齡>55歲、胰腺鈣化、BMI>24 kg/m2(表4)。

表4 204例慢性胰腺炎患者發生胰腺導管腺癌的多因素分析

討論本研究結果顯示，常見的發生胰腺鈣化病種有6種，CP病例占所有鈣化病例的73.2%，包括CP無癌變者、CP癌變者及CP合并IPNM者；非CP病例占所有鈣化病例的26.8%，包括SPT(7.7%)、SCN(7.1%)、PNET(3.0%)以及IPMN(3.0%)、MCN(3.0%)，提示CP的影像學特征非常復雜，單純依靠胰腺鈣化診斷CP并不可靠。

胰管結石合并胰腺實質鈣化為CP的主要影像學特征[2]。本研究結果顯示，兩者均存在時對CP的靈敏度和特異度最高，分別為72.7%和100%，而單純胰腺實質鈣化總體靈敏度和特異度較低，但單純彌散分布的胰腺實質鈣化對診斷CP特異度可達93.3%，與Javadi等[3]報道的彌散性實質鈣化診斷CP的特異度91%，實質鈣化和胰管結石診斷CP的特異度100%的結果類似。

在非CP疾病中，Procacci等[13]報道，具有厚壁鈣化的多房性大囊性病變比壁薄而無鈣化的單房性病變更易發生惡性腫瘤。Imhof和Frank[14]報道10例有鈣化的PNET病例，7例為惡性。僅憑形態、位置判讀，胰腺鈣化與IPMN癌變無顯著相關性[15]，但Taouli等[16]研究發現，胰管結石存在時，主胰管型IPMN發生癌變的可能性高達77%；Perez-Johnston等[17]報道，80%以上的IPMN惡變病例與胰腺粗大鈣化有關。但上述惡變者同時有其他惡性病變的特征，如主胰管擴張、實性結節或>3 cm等[16-17]。另外，SPT的良惡性病例均可有胰腺鈣化表現，對良惡性無鑒別意義[7,18]。本研究結果顯示，IPMN惡變病例中的鈣化比例顯著高于無惡變病例，類似前期研究的結果[16-17]；而在其他疾病中鈣化比例的差異無統計學意義，與前期研究有關SPT的結果相同，與P-NETs和MCN的研究結果不同[7,13-14,18]。進一步分析影像學特征后發現，單純胰腺實質鈣化對預測疾病惡變的意義較大，而胰管結石對預測惡變有保護作用。

在CP病例中，胰腺腫塊為CP惡變的重要征象之一，尤其是合并胰腺鈣化時[5]。此與腫塊型CP的治療以外科手術為一線選擇方案的建議吻合[19]。本研究發現，胰腺腫塊為CP惡變的最大風險因素(OR=24.4)，胰腺鈣化的OR值較低(OR=3.7)，與前期研究結果類似[8]；此外，本研究還顯示CP癌變的風險因素有胰腺實質萎縮、年齡>55歲、體重指數>24 kg/m2等，建議CP良惡性鑒別時需要多種因素綜合考量，尤其要注意對腫塊型胰腺炎合并胰腺鈣化病灶的癌變風險的高度關注，并建議外科手術為一線治療方案。

本研究發現，膽總管擴張或膽管支架置入術后為胰腺腫塊癌變的保護因素(OR=0.2，P=0.032) ，與筆者預期及有些前期研究均相反[5]。Ruan等[20]研究了24例腫塊型CP、30例胰腺腺癌的膽總管擴張情況，腫塊型CP胰腺鈣化的比例顯著高于胰腺腺癌的胰腺鈣化比例(58.3%比10%，P<0.001)，擴張的膽總管穿過腫塊型CP的比例遠遠高于胰腺腺癌(79.2%比16.7%，P<0.001)，本研究與上述情況類似，但樣本量均較少。本組病例中CP合并胰腺導管腺癌的胰腺鈣化的比例遠高于CP不合并胰腺導管腺癌(75.0%比22.6%，P<0.001)，提示膽總管擴張與CP癌變的關系受胰腺鈣化的占比及樣本量多少等因素影響較大，不同的樣本組成決定著研究結果的差異。另外，糖尿病、黃疸、尿色加深、可疑淋巴結顯示、動靜脈包繞及侵犯情況以及CA19-9、CA125、CEA等腫瘤學指標升高均非鑒別CP是否癌變的風險因素，與前期研究結果類似[21-25]。

本研究存在如下局限性：(1)樣本量較少；(2)納入的是具有手術指征行外科手術治療的病例，并未納入存在胰腺鈣化但未行外科手術或行內鏡介入治療的病例，故只研究了胰腺鈣化在具有手術指征的病例中的情況；(3)本研究的核心為胰腺鈣化，故僅僅評估了病例的CT影像學特征。大樣本多種診療手段參與的胰腺鈣化研究是今后努力的方向。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突