烏司他丁對(duì)具有肝硬化背景的原發(fā)性肝癌患者肝部分切除術(shù)圍術(shù)期免疫功能、炎癥因子、肝功能和疾病轉(zhuǎn)歸的影響▲

李 敏 許忠玲 勵(lì) 耀 蔡曉蘭

(1 江蘇省如皋市第四人民醫(yī)院，如皋市 226500，電子郵箱：3264838919@qq.com；2 南通大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科，江蘇省南通市 226001)

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)是消化系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，在我國(guó)東南沿海地區(qū)，肝炎后肝硬化繼發(fā)PLC的發(fā)病率較高[1]。在PLC的早中期，外科手術(shù)切除病灶是最直接和最有效的治療方法[2]。肝部分切除術(shù)對(duì)肝功能的損害較大，既往有肝硬化背景的患者，因肝功能長(zhǎng)期慢性損害，肝部分切除術(shù)圍術(shù)期的死亡率會(huì)明顯升高[3]。烏司他丁是一種糖蛋白酶抑制劑，能穩(wěn)定細(xì)胞溶酶體膜、保護(hù)肝臟功能，抑制心肌抑制因子和炎癥因子的表達(dá)，提高機(jī)體免疫功能，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成代謝，改善機(jī)體的內(nèi)環(huán)境[4]。近年來(lái)，我們?cè)诰哂懈斡不尘暗腜LC肝部分切除術(shù)患者圍術(shù)期中使用烏司他丁輔助治療，取得良好療效。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選擇2018年1月至2019年12月南通大學(xué)附屬醫(yī)院和如皋市第四人民醫(yī)院收治的68例擇期行肝部分切除術(shù)的PLC患者作為研究對(duì)象，均具有肝硬化背景，其中在如皋市第四人民醫(yī)院收治的12例患者均由南通大學(xué)附屬醫(yī)院同一專家組協(xié)助手術(shù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)體格檢查、影像學(xué)檢查、病理學(xué)檢查，以及多學(xué)科會(huì)診確診為PLC；肝功能Child-Pugh分級(jí)A～B級(jí)；一般狀況良好，具有擇期行肝部分切除術(shù)的手術(shù)指征；患方對(duì)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性肝癌或轉(zhuǎn)移性肝癌已經(jīng)廣泛轉(zhuǎn)移者，肝硬化失代償期者，活動(dòng)性肝炎者；心腦肺肝腎等重要臟器功能衰竭者；嚴(yán)重高血壓、糖尿病者；全身性感染性疾病、出血性疾病、免疫缺陷性疾病、認(rèn)知功能障礙者。按照隨機(jī)數(shù)字表示法將患者分成觀察組和對(duì)照組，各34例。觀察組男性21例，女性13例；年齡45～60(53.8±3.4)歲；體重43～78(58.1±4.5)kg；肝硬化病史4～9(6.6±1.5)年；Child-Pugh分級(jí)A級(jí)20例，B級(jí)14例；腫瘤直徑3～6(4.5±1.2)cm；肝葉切除術(shù)22例，半肝切除術(shù)12例；肝切除30%～55%，平均(41.6±3.5)%；肝門(mén)阻斷時(shí)間25.1～46.8(38.1±4.2)min。對(duì)照組男性20例，女性14例；年齡45～59(53.5±3.1)歲；體重43～75(58.2±4.6)kg；肝硬化病史4～9(6.5±1.3)年；Child-Pugh分級(jí)A級(jí)21例，B級(jí)13例；腫瘤直徑3～6(4.5±1.1)cm；肝葉切除術(shù)22例，半肝切除術(shù)12例；肝切除30%～53%，平均(41.3±3.4)%；肝門(mén)阻斷時(shí)間24.7～46.4(37.8±4.1)min。兩組患者的一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具可比性。本研究經(jīng)如皋市第四人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(審批文號(hào)：2017003)。

1.2 方法 (1)對(duì)照組：常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備，采用氣管插管全身麻醉。采取Pringle手法阻斷第一肝門(mén)，控制入肝血流；采用鉗夾法切斷肝切除病灶，褥式縫合殘端；嚴(yán)密止血后，予以合理引流。術(shù)后給予抗菌藥物防治感染、止血、保肝護(hù)肝、靜脈營(yíng)養(yǎng)、維持水電解質(zhì)平衡、對(duì)癥和支持等治療。(2)觀察組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用烏司他丁注射液(生產(chǎn)廠家：廣東天普醫(yī)藥；商品名：天普洛安；國(guó)藥準(zhǔn)字：H19990134；規(guī)格：5萬(wàn)U/支)輔助治療。術(shù)前3 d開(kāi)始使用20萬(wàn)U/kg的烏司他丁，用生理鹽水100 mL稀釋后靜脈滴注，2次/d。手術(shù)當(dāng)日分別于氣管插管全身麻醉誘導(dǎo)開(kāi)始時(shí)、術(shù)后2 h、術(shù)后6 h時(shí)，將烏司他丁以20萬(wàn)U/kg的劑量，融入20 mL生理鹽水中稀釋后緩慢靜脈注射。術(shù)后第1天起以20萬(wàn)U/kg的劑量，用100 mL生理鹽水稀釋后靜脈滴注，2次/d，術(shù)后使用5 d。

1.3 觀察指標(biāo) (1)相關(guān)生理指標(biāo)：分別于術(shù)前和術(shù)后3 d、術(shù)后7 d時(shí)，檢測(cè)兩組患者的高敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6、腫瘤細(xì)胞因子(tumor necrosis factor，TNF)-α和可溶性IL-2受體(soluble IL-2 receptor,SIL-2R)等炎癥指標(biāo)水平，CD4+、CD4+/CD8+比值、IgG和IgA等免疫細(xì)胞指標(biāo)水平，以及ALT、AST、總膽紅素和總膽汁酸等肝功能水平。(2)疾病轉(zhuǎn)歸指標(biāo)：觀察兩組患者的術(shù)中輸血量、圍術(shù)期死亡的發(fā)生率，肝腎功能損害、免疫功能低下等并發(fā)癥的發(fā)生率，惡心嘔吐、腹瀉、粒細(xì)胞減少、肝酶升高、血管炎等不良反應(yīng)的發(fā)生率和術(shù)后住院時(shí)間等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用成組設(shè)計(jì)兩樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者手術(shù)前后炎癥指標(biāo)的比較 術(shù)前兩組患者的hs-CRP、IL-6、TNF-α、SIL-2R水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；術(shù)后3 d和7 d時(shí)，觀察組的上述炎癥指標(biāo)水平均低于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1兩組患者手術(shù)前后炎癥指標(biāo)水平的比較(x±s)

2.2 兩組患者手術(shù)前后免疫指標(biāo)水平的比較 術(shù)前兩組患者的CD4+、CD4+/CD8+比值、IgG、IgA等免疫指標(biāo)水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；術(shù)后3 d和7 d時(shí)，觀察組的上述免疫指標(biāo)水平均高于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者手術(shù)前后免疫指標(biāo)水平的比較(x±s)

2.3 兩組患者手術(shù)前后肝功能指標(biāo)水平的比較 術(shù)前兩組患者的ALT、AST、總膽紅素和總膽汁酸水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；術(shù)后3 d和7 d時(shí)，觀察組的上述肝功能指標(biāo)水平均低于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組手術(shù)前后肝功能指標(biāo)水平的比較(x±s)

2.4 兩組患者疾病轉(zhuǎn)歸的比較 觀察組的術(shù)中輸血量和術(shù)后住院時(shí)間均少于對(duì)照組(均P<0.05)，但兩組的圍術(shù)期死亡、并發(fā)癥及不良反應(yīng)的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組疾病轉(zhuǎn)歸指標(biāo)的比較

3 討 論

江蘇省地處我國(guó)東部沿海地區(qū)，是慢性乙型肝炎的高發(fā)地區(qū)，肝炎后肝硬化繼發(fā)PLC的患病率較高；且受該地區(qū)飲食習(xí)慣、生活條件等影響，PLC的發(fā)病率一直位居全國(guó)前列[5]。肝癌是當(dāng)前全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率逐年上升，臨床治療以手術(shù)為主[6]。在PLC的早中期和局灶性轉(zhuǎn)移性肝癌中，肝葉或肝段切除術(shù)是最有效的治療方法。肝硬化患者因肝功能長(zhǎng)期慢性損害，機(jī)體內(nèi)存在內(nèi)毒素，加上在肝臟血流阻斷期間和再灌注損傷中也會(huì)產(chǎn)生較多的內(nèi)毒素，對(duì)患者肝功能的損害尤為明顯，患者圍術(shù)期的死亡率顯著地升高[2]。在肝部分切除術(shù)中，由于肝臟血流的阻斷，肝組織細(xì)胞處于缺血缺氧的狀態(tài)，肝細(xì)胞的損害會(huì)加重；肝臟恢復(fù)再灌注后，大量的炎癥細(xì)胞被激活，導(dǎo)致氧自由基產(chǎn)生，炎癥介質(zhì)釋放，對(duì)剩余的肝組織細(xì)胞產(chǎn)生較大的損害，使肝細(xì)胞再生功能降低、肝臟的儲(chǔ)備功能受破壞，肝功能進(jìn)一步下降，一般在術(shù)后一周左右尤為明顯；手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致機(jī)體的內(nèi)分泌系統(tǒng)功能異常和急性胰島素抵抗，加重機(jī)體的糖脂代謝紊亂，破壞機(jī)體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[7-8]。機(jī)體免疫力降低嚴(yán)重者可出現(xiàn)免疫功能的顯著降低，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征，甚至發(fā)生急性肝功能衰竭或多器官功能障礙綜合征，導(dǎo)致患者出現(xiàn)圍術(shù)期死亡[9]。

烏司他丁是從新鮮人尿中分離純化、提取的一種糖蛋白，其經(jīng)靜脈注射后可迅速達(dá)到血藥峰濃度，隨后血漿濃度快速下降，主要分布在肝臟、腎臟、胰腺和肺組織中[10]。烏司他丁的消除半衰期約40 min，給藥6 h后以低分子代謝物從尿中排泄，連續(xù)給藥1周體內(nèi)也未出現(xiàn)明顯的蓄積現(xiàn)象。有研究證實(shí)，烏司他丁作為一種糖蛋白酶抑制劑，術(shù)前預(yù)防性應(yīng)用可以保護(hù)患者血小板功能，減少術(shù)中失血量，甚至避免輸異體血[11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組的術(shù)中輸血量低于對(duì)照組，術(shù)后住院時(shí)間短于對(duì)照組(均P<0.05)，這提示采用烏司他丁輔助治療可以減輕低血容量給機(jī)體造成的再灌注損傷，以及異體輸血可能帶來(lái)的不良反應(yīng)，促進(jìn)患者術(shù)后康復(fù)。烏司他丁能下調(diào)細(xì)胞間黏附因子，抑制肝臟內(nèi)的中性粒細(xì)胞聚集，減少炎癥遞質(zhì)的釋放，減輕聯(lián)級(jí)反應(yīng)，改善肝臟的血液循環(huán)異常狀態(tài)，清除氧自由基和內(nèi)毒素，抑制氧化應(yīng)激水平，減輕缺血再灌注誘發(fā)的炎癥反應(yīng)[12-13]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后3 d和7 d時(shí)觀察組的hs-CRP、IL-6、TNF-α、SIL-2R等炎癥指標(biāo)水平均于對(duì)照組(均P<0.05)，提示烏司他丁治療能有效地抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)。烏司他丁可改善機(jī)體的蛋白質(zhì)代謝功能，促進(jìn)組織攝取葡萄糖和增強(qiáng)機(jī)體利用葡萄糖的能力，減輕糖代謝紊亂的程度和持續(xù)時(shí)間，改善胰島素抵抗，抑制機(jī)體過(guò)氧化反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能[14-15]。本研究中，術(shù)后3 d和7 d時(shí)觀察組的CD4+、CD4+/CD8+值、IgG、IgA等免疫指標(biāo)水平均高于對(duì)照組(均P<0.05)，提示采用烏司他丁輔助治療可以有效地改善機(jī)體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，減輕肝臟再灌注損傷程度，抑制炎癥過(guò)氧化反應(yīng)對(duì)機(jī)體的損害。患者機(jī)體炎癥反應(yīng)水平的降低，有助于改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能并保護(hù)肝細(xì)胞線粒體功能，使機(jī)體的免疫功能得到有效的調(diào)節(jié)，顯著地減輕肝功能的損害[16-17]。本研究中，術(shù)后3 d和7 d時(shí)觀察組的ALT、AST、總膽紅素和總膽汁酸等肝功能指標(biāo)水平均低于對(duì)照組(均P<0.05)，這提示采用烏司他丁輔助治療可以有效地改善患者的肝臟功能。

有研究結(jié)果顯示，使用烏司他丁治療后會(huì)發(fā)生惡心嘔吐、皮疹等輕度不良反應(yīng)(總發(fā)生率為11.8%)，未出現(xiàn)藥物過(guò)敏、粒細(xì)胞減少、藥物性肝腎功能損害等嚴(yán)重反應(yīng)[18]。林子義等[19]的研究結(jié)果也顯示，烏司他丁的臨床用藥安全性和性價(jià)均較高。在本研究中，觀察組患者僅發(fā)生1例輕度皮疹及1例腹腔內(nèi)感染，未出現(xiàn)明顯的消化道癥狀、粒細(xì)胞減少、靜脈炎和藥物過(guò)敏反應(yīng)等嚴(yán)重不良反應(yīng)，且兩組的圍術(shù)期死亡、并發(fā)癥及不良反應(yīng)的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，提示烏司他丁輔助治療具有較高的安全性。

綜上所述，在具有肝硬化背景的肝部分切除術(shù)患者圍術(shù)期應(yīng)用烏司他丁進(jìn)行輔助治療，能顯著地抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，改善患者的肝功能，促進(jìn)機(jī)體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，改善疾病預(yù)后，且安全性高。