利拉魯肽注射液對2型糖尿病患者血糖的改善及對炎癥因子和微循環(huán)的影響

周廣舉 楊艷 彭雅茗 崔佳樂 李宜臻 王艷 彭茜 劉蓮

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,四川 南充 637000)

糖尿病是多發(fā)病、常見病。2型糖尿病占糖尿病總數(shù)的90%～95%，其特點是從以胰島素抵抗為主伴胰島素進行性分泌不足到以胰島素進行性分泌不足為主伴胰島素抵抗[1-2]。引發(fā)2型糖尿病的因素較多，包括環(huán)境、遺傳、飲食習(xí)慣及生理老化等，均存在一定的相關(guān)性[3]。利拉魯肽作為胰高血糖素樣肽-1類藥物，是臨床治療2型糖尿病的新型藥物之一，能夠抑制胰高血糖素分泌，促進胰島素分泌，對人體血糖穩(wěn)態(tài)具有顯著的調(diào)節(jié)作用[4]。有相關(guān)研究證明，利拉魯肽對胰島β細胞功能具有一定的修復(fù)作用，同時可降低發(fā)生低血糖的風(fēng)險，并可減輕體重[5]。本研究探討2型糖尿病患者應(yīng)用利拉魯肽注射液，并分析其藥理作用，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為前瞻性、隨機、標(biāo)準(zhǔn)治療對照的非劣效性臨床試驗，納入2016年3月～2019年2月我院診斷為2型糖尿病患者190例，隨機分為對照組與觀察組，每組各95例。在研究過程中，觀察組失訪2人，因血糖控制不佳，改用胰島素控制者3人，最終90人納入后續(xù)分析。對照組失訪1人，因血糖控制不佳，改用胰島素控制者4人，最終90人納入后續(xù)分析(圖1)。所有納入患者中，男性100例(55.6%)，女性80例(44.4%)。2型糖尿病平均病程(10.28±3.19)年。兩組年齡、性別、2型糖尿病病程、合并癥等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

圖1 參與者選擇流程圖Figure 1 Flow chart of participants

表1 兩組一般資料比較Table 1 Baseline data of patients

1.2 診斷及納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)WHO糖尿病專家委員會的建議，2型糖尿病被定義為：有2型糖尿病的臨床癥狀，伴有隨機血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L,或者OGTT試驗2 h血糖≥11.1 mmol/L。主要的納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18歲以上。②研究開始前90天內(nèi)未應(yīng)用胰島素。③治療依從性良好的患者。④ECOG評分0～1分。⑤同意參加此次研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對本研究所應(yīng)用的任一藥物存在禁忌癥或不耐受。②伴有尚未有效控制的高血壓、高脂血癥、慢性腎臟病、長期激素治療，以及其他影響研究干預(yù)的合并疾病。③需要全身治療的感染性疾病。④孕期及哺乳期。⑤嚴(yán)重精神疾病。⑥不同意參加本研究或未簽署知情同意。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.3 樣本量計算 基于既往的文獻，二甲雙胍治療2型糖尿病后，糖化血紅蛋白改變量為1.61%[6]，因此，我們采用1.61%作為對照組均值，0.20%作為對照組標(biāo)準(zhǔn)差。我們預(yù)先認(rèn)為觀察組療效不低于對照組，因此，同樣采用1.61%和0.20%作為觀察組均值和標(biāo)準(zhǔn)差。采用單側(cè)0.025作為檢驗水準(zhǔn)，0.90作為檢驗效能，非劣效性界值設(shè)定為0.1。估計失訪率約為10%。組間樣本比例為1∶1。計算得到樣本量為190例，試驗組和對照組各95例。計算采用nQuery 8(version 8.6.1.0,Statistical Solutions Ltd.Ireland)。

1.4 隨機化分組 本研究在研究開始前進行隨機化分組，以1：1的比例進行分層區(qū)隨機化分組，基于性別進行分層。合格的患者納入研究后根據(jù)入組時間順序分配分組。分組由獨立的統(tǒng)計分析人員進行。由于兩組間治療給藥方式不同，無法進行盲法。因此，分組完成后立即由主治醫(yī)師告知患者治療措施及相應(yīng)的不良反應(yīng)。隨機化采用R V3.5.2(R Foundation for Statistical Computing)以及blockrand包進行。

1.5 治療方法 觀察組主要給予利拉魯肽注射液(諾和諾德，規(guī)格：3 mL:18 mg)。睡前皮下注射給藥，初始皮下注射劑量為0.6 mg/d,若血糖控制不理想，增加劑量至1.2 mg/d,每日最大劑量不超過1.8 mg[7]。對照組主要給予二甲雙胍緩釋片(上藥信誼，規(guī)格：0.5 g/片)，服用劑量為0.5 g/次，tid,于早、中、晚餐后口服給藥，若血糖控制不理想，增加劑量至1.0 g/次，2次/d。治療持續(xù)3個月，同時建議患者進行飲食控制，并進行適當(dāng)運動。

1.6 結(jié)局 主要觀察結(jié)局指標(biāo)為治療前后糖化血紅蛋白(HbA1C)改變情況。次要觀察結(jié)局指標(biāo)：①餐后2小時血糖(2 h PG)。②血清C反應(yīng)蛋白(CRP)。③血清腫瘤壞死因子(TNF-α)。④血清白細胞介素-6(IL-6)。⑤血沉。⑥血漿黏度。⑦低切變率全血黏度。⑧高切變率全血黏度。并且記錄患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。血糖檢測采用葡萄糖氧化酶法，采用同一血糖檢測儀器。血清CRP水平采用免疫比濁法試劑盒檢測(上海申能)，血清TNF-α、IL-6水平采用酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒檢測(Cenzyme)。血沉、血漿黏度、高、低切變率下全血黏度等血液流變學(xué)指標(biāo)采用同一自動生化儀檢測。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組血清炎性因子水平比較 治療前，兩組血清炎性因子CRP、TNF-α及IL-6比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清炎癥因子CRP、TNF-α以及IL-6均明顯低于治療前，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 治療前后兩組血清炎性因子水平對比Table 2 Comparison of serum inflammatory factor levels between the two groups

2.2 兩組患者血糖水平比較 治療前，兩組血糖水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血糖FPG、2 h PG以及HbA1C均明顯低于治療前，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者血糖狀況對比Table 3 Comparison of the levels of blood glucose between the two groups

2.3 兩組微循環(huán)比較 治療前，兩組微循環(huán)水平低切、高切、血漿粘度、血沉比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組低切、高切、血漿粘度、血沉均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組微循環(huán)水平對比Table 4 Comparison of microcirculation between the two groups

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 用藥后，對照組和觀察組發(fā)生惡心嘔吐、腹痛腹瀉、過敏反應(yīng)、頭暈頭痛等不良反應(yīng)情況無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，見表5。

表5 對照組和研究組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(×10-2)]Table 5 Comparison of adverse reactions between the two groups/case

3 討論

最新研究表明，我國2型糖尿病患者的β細胞功能以每年2%～5%的速度下降，并且發(fā)現(xiàn)多項因素影響著β細胞功能的進展[8]。因此，必須對2型糖尿病進行有效的治療，否則機體若長期處于高血糖狀態(tài)，身體的各個組織器官比如腎臟、眼底、神經(jīng)、心臟和血管等就會逐漸出現(xiàn)慢性損害，引發(fā)器官功能障礙，最終導(dǎo)致機體致殘致死[9-10]。事實上，我國糖尿病的血糖達標(biāo)率不足1/3[11]，優(yōu)化血糖管理面臨巨大挑戰(zhàn)。

胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-like peptide-1,GLP-1)，屬于一種腸促胰素，是由腸道L細胞分泌的一種內(nèi)源性多肽，其生理作用主要包括刺激β細胞葡萄糖介導(dǎo)的胰島素合成與分泌、抑制胰高血糖素的分泌。但人體內(nèi)的天然GLP-1很快被二肽基肽酶-4(DPP-4)在短時間內(nèi)迅速降解而失去活性。因此，不能在臨床中直接應(yīng)用。而利拉魯肽屬于人體胰高血糖素樣肽-1類似物，為近年新上市2型糖尿病治療藥物，它屬于酰胺化GLP-1的一種類似物，其能夠有效的克服GLP-1被迅速降解的缺陷，為臨床中治療2型糖尿病提供全新的選擇[12]。利拉魯肽能夠通過調(diào)節(jié)凋亡基因表達，從而抑制人胰島β細胞凋亡。除此之外，利拉魯肽可以降低胰島素原/胰島素之間的比值水平，使得β細胞的功能顯著增加30%；據(jù)相關(guān)研究指出，利拉魯肽可以增加胰島素的合成，對2型糖尿病前期產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)效果，降低2型糖尿病的患病比率[13]。

本研究中，治療前兩組血糖水平均高于正常水平，且差異不顯著，治療后兩組血糖水平均有所降低，且觀察組比對照組更低，證實利拉魯肽對改善糖尿病患者的血糖濃度，具有良好對臨床療效。利拉魯肽可通過多方面對血糖產(chǎn)生調(diào)節(jié)，增加胰島β細胞的生成以及分泌，促進胰島β細胞的功能恢復(fù)，加速胰島β細胞的增殖再生；使肝糖輸出量減少的同時，還使機體其他外周組織對葡萄糖的利用率升高，從而有效降糖[14]。利拉魯肽的血糖調(diào)節(jié)作用存在葡萄糖依賴性，幾乎不會導(dǎo)致低血糖事件出現(xiàn)，因此安全性較高。

炎癥反應(yīng)在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展過程中一直倍受關(guān)注。有研究表明，在糖尿病前期，大部分患者已存在血管炎性反應(yīng)，后者可抑制胰島素信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致胰島素抵抗產(chǎn)生[15]，促進糖尿病的發(fā)生；另一方面胰島素抵抗通常伴隨著低等級的全身炎癥和脂肪組織炎癥，一些炎癥介質(zhì)的釋放有可能加重胰島素抵抗[16]。因此，炎癥誘發(fā)胰島素抵抗，促進糖尿病的發(fā)生發(fā)展，血糖難以控制，反過來，高血糖會促進各種并發(fā)癥的形成[17]。因此，預(yù)防及改善炎癥因子的產(chǎn)生將有益于改善糖尿病的血糖達標(biāo)、改善糖尿病的預(yù)后。本研究中，治療前兩組血清中CRP、TNF-α以及IL-6水平無明顯區(qū)別，治療后兩組炎性因子水平均有所降低，且觀察組CRP、TNF-α以及IL-6水平顯著低于對照組，證明利拉魯肽可促進患者血糖的更好達標(biāo)，減輕胰島素抵抗，延緩或避免糖尿病患者的并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。

2型糖尿病誘發(fā)的微循環(huán)障礙臨床上稱為糖尿病微循環(huán)障礙，一方面會促進到血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展，另一方面也會加重胰島素抵抗[18]。此外，糖尿病引起的微循環(huán)障礙，還會使血管內(nèi)皮受損、引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而導(dǎo)致循環(huán)運動障礙。微血管當(dāng)中的血流量以及壓力增加，在異常血流動力學(xué)的影響下，會損傷微血管結(jié)構(gòu)導(dǎo)致血管壁通透性升高，發(fā)生基底膜厚度增加等問題。這就導(dǎo)致微血栓形成從而誘發(fā)缺血缺氧問題，導(dǎo)致功能器官障礙[19]。本研究結(jié)果提示，治療前兩組低切、高切、血漿粘度、血沉無明顯差異，治療后觀察組低切、高切、血漿粘度、血沉均低于對照組。可見，使用利拉魯肽可以改善2型糖尿病患者的微循環(huán)，對于預(yù)防、延緩、治療糖尿病各種慢性并發(fā)癥具有一定的臨床意義。

4 結(jié)論

對2型糖尿病患者應(yīng)用利拉魯肽注射液進行治療，可抑制炎性因子的高水平表達，同時可有效調(diào)節(jié)機體血糖，促進血糖達標(biāo)，改善糖尿病患者的微循環(huán)，延緩并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，改善患者的預(yù)后，且不良反應(yīng)較輕，可在臨床推廣使用。