2型糖尿病合并高血壓患者血清維生素E結合蛋白和鋅-α2-糖蛋白變化及相關因素*

李苗 李寶新 胡雅楠 郭淑芹 常文龍 翟娜 王翯 張云良

(1.承德醫學院研究生學院，河北 承德 067000;2.保定市第一中心醫院內分泌科·河北省光學感知技術創新中心，河北 保定 071000)

隨著生活方式的改變，我國2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)和高血壓的患病率迅速增加，兩種疾病共存也顯著增加了微血管和大血管并發癥的風險[1-2]。有研究證明，糖脂代謝異常引發的胰島素抵抗(Insulin resistance,IR)通過增強氧化應激反應促進T2DM的發生，但其對血壓的影響尚不明確，近年來，IR在T2DM合并高血壓的發病機制中發揮的作用受到越來越多的關注[3]。維生素E結合蛋白(Afamin ,AFM)是一種主要由肝臟生成的在免疫抑制、脂質代謝及胰島素抵抗等方面發揮作用的調節因子[4]。鋅-α2-糖蛋白(zinc-α2-glycoprotein,ZAG)是一種主要在腎臟中表達的組織相容性復合分子，能夠在白色脂肪組織中促進脂質代謝及葡萄糖利用，減輕胰島素抵抗[5-6]。由此可知AFM與ZAG均可參與IR的調節從而影響T2DM進程，但二者在T2DM合并高血壓患者中的變化以及二者相互作用關系仍不明確。本研究通過觀察T2DM合并高血壓患者血清AFM和ZAG濃度變化，探討兩者在T2DM合并高血壓中的臨床意義，為臨床診治提供思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年12月～2020年1月保定市第一中心醫院內分泌科收治的T2DM患者147例(男74例，女73例)。依據WHO的T2DM診斷標準[7]以及2018年中國高血壓防治指南推薦的高血壓診斷和分級標準[8]，將T2DM患者分為兩組：單純T2DM組(simple diabetes group,DS組)75例，SBP<140 mmHg和/或DBP<90 mmHg;T2DM合并高血壓組(diabetes complicated with hypertension group,DH組)72例，SBP≥140 mmHg 和/或DBP≥90 mmHg。另選同期我院體檢的與性別、年齡相匹配的健康者70例作為對照組(NC組)。排除標準:①1型糖尿病、妊娠期糖尿病、繼發性糖尿病。②糖尿病程≥15年，合并酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態等急慢性并發癥。③肝腎功能嚴重異常者。④精神異?；颊摺Ｊ占茉囌吣挲g(Age)、糖尿病病程(DM病程)、高血壓病程(HP病程)；測量其身高、體重、腰圍、臀圍，并連續3天在清晨安靜狀態下測量雙上肢的收縮壓(systolic blood pressure,SBP)及舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)；計算腰臀比(waist-hip ratio,WHR)及體重指數(body mass index,BMI)。本研究獲得保定市第一中心醫院倫理委員會批準，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 血清生化及相關指標測量 所有受試者均禁食8～10 h 后次日清晨采集空腹靜脈血10 mL,以4000 r/min 離心5 min,零下80 ℃儲存。采用日立7600 生化儀器檢驗空腹靜脈血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、血尿素氮(BUN)、谷丙轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、血肌酐(SCR)，糖化HA8180 儀器檢驗糖化血紅蛋白(HbA1c)，電化學發光法(德國Cobas6000-E601)測定空腹胰島素(FINS)，通過穩態模型評估法計算胰島素抵抗指數(Homeostasis Model Assessment for Insulin Resistance,HOMA-IR)，HOMA-IR=FINS(mu/L)×FPG(mmol/L)/22.5。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定血清AFM(mg/L)和ZAG(μg /mL)水平，試劑盒購自上海酶聯免疫生物有限公司(Elabscien)。根據試劑盒說明書的指示，AFM有效檢測范圍是7.8～500mg/L,ZAG的有效檢測范圍是5～160 μg/mL,批內變異系數<10%，批間變異系數<15%。操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

2 結果

2.1 各組一般資料比較 三組間Age、BMI均無顯著差異，DS組與DH組DM病程差異無統計學意義(P>0.05)；三組相比，DH組WHR最高，NC組WHR最低 (P<0.05)；與NC組、DS組相比，DH組SBP和DBP水平明顯升高 (P<0.05)，但NC組與DS組SBP和DBP水平差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 各組一般資料比較Table 1 Comparison of baseline data in each group

2.2 各組生化及相關指標比較 各組間TC、TG、ALT、AST、SCR、BUN的差異均無統計學意義(P>0.05)；與NC組相比，DS組、DH組的FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR水平均明顯升高，差異有統計學意義 (P<0.05)。與NC組相比，DS組、DH組AFM水平逐漸升高，且以DH組最高 (P<0.05)，三組間ZAG水平逐漸降低，其中以DH組最低 (P<0.05)。見表2。

表2 各組生化及相關指標比較Table 2 Comparison of biochemical and related indexes in each group

2.3 血清AFM、ZAG水平與各指標的Spearman相關分析 參照Spearman相關分析，血清AFM水平與BMI、WHR、DM病程、SBP、DBP、TC、FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR呈正相關，與ZAG呈負相關 (P<0.01)。血清ZAG水平與BMI、WHR、DM病程、SBP、DBP、TC、FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、AFM呈負相關 (P<0.01)。見表3。

表3 AFM、ZAG和各指標間的Spearman相關分析Table 3 Spearman correlation analysis of AFM and ZAG with each variables

2.4 血清AFM、ZAG水平影響因素的多元線性回歸分析 以AFM為因變量，以DM病程、SBP、DBP、TC、FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、ZAG為自變量，行多元線性逐步回歸分析，結果顯示SBP、FPG、HOMA-IR、ZAG為其獨立影響因素；以ZAG為因變量，以DM病程、SBP、DBP、TC、FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、AFM為自變量，結果顯示SBP、FPG、AFM與ZAG獨立相關。見表4。

表4 血清AFM、ZAG水平影響因素的多元線性回歸分析Table 4 Multiple linear regression analysis of factors affecting AFM and ZAG levels

3 討論

T2DM作為常見的慢性疾病，而高血壓是T2DM患者常見的合并癥之一，在最近的一項全國高血壓及T2DM患者登記中，T2DM合并高血壓的患病率為45.3%[9-10]。因此，對于T2DM合并高血壓患者的早期風險評估及干預已成為近年來的關注熱點。本文通過對健康人群、T2DM患者以及T2DM合并高血壓患者血清AFM、ZAG水平檢測，研究這兩種指標在T2DM合并高血壓患者體內的含量變化及與多種影響因素的相關性，為評估T2DM合并高血壓的發生風險提供參考依據。

AFM是人類白蛋白基因家族的第四位成員，又被稱為α-白蛋白，其分子量為87kDa,是肝臟中產生的一類在體內調節葡萄糖代謝和胰島素敏感性的調節肽，可作為IR的有效標志物[11]。本研究中，T2DM患者血清AFM濃度較正常人明顯升高，且T2DM合并高血壓患者血清AFM濃度明顯高于T2DM患者，表明AFM可能參與T2DM以及T2DM合并高血壓的發生發展，并與血壓、血糖控制水平具有相關性，與Varga等[12]研究結果一致。Spearman相關分析顯示，血清AFM濃度與BMI、WHR、DM病程、SBP、DBP、TC、FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR呈正相關，與ZAG呈負相關。表明AFM可能參與血脂代謝以及IR,與血糖及血壓波動密切相關，且AFM的升高不利于血壓的控制。多元線性回歸分析后結果表明，SBP、FPG、HOMA-IR、ZAG為AFM獨立影響因素，進一步證明IR與AFM變化的密切相關性。由此可推斷，AFM受血糖與血壓變化的雙重影響，且隨著血糖及血壓水平的持續升高，肝臟中AFM表達水平逐漸增加，影響體內糖脂代謝導致IR,使得血糖及血壓進一步升高[13]。既往有研究發現，在患有高血壓的孕婦血清中，AFM水平明顯升高，在孕早期可通過檢測AFM篩查有高血壓并發癥風險的婦女[14-15]，提示AFM可能在高血壓的早期診斷中具有重要意義。

ZAG是一種主要由腎臟表達的可溶性糖蛋白，分子量為43000kDa,其分子結構中所包含的鋅結合位點，參與了能量代謝和刺激ZAG的表達和作用發揮[16]。同時，ZAG由脂肪細胞和上皮細胞分泌，能夠激活β-腎上腺素受體3(β-adrenoreceptor 3,β3-AR)，并通過β3-AR/cAMP途徑上調cAMP促進脂肪分解[17]。ZAG還可激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ途徑驅動白色脂肪祖細胞向棕色細胞轉化來增強胰島素敏感性，減輕IR[18-19]。本研究中，參照Spearman相關分析結果，ZAG水平與BMI、WHR、DM病程、SBP、DBP、TC、FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、AFM呈負相關；行多元線性回歸分析后表明，SBP、FPG、AFM為ZAG的獨立影響因素，說明ZAG隨著血糖及血壓的水平升高而降低，其可能作為T2DM合并高血壓的保護因素，通過調節體內糖脂代謝，促進脂肪分解，抑制肥胖的發生，減輕IR,延緩病情發展[20]。本研究對三組血清ZAG水平進行檢測，其中正常對照人群血清ZAG水平最高，T2DM合并高血壓患者血清ZAG濃度最低，而Lei[21]等通過對新診斷的代謝綜合征患者血清ZAG水平進行觀察，證明ZAG水平與血壓呈負相關，且患者血壓變化與糖脂代謝異常存在相關性。本研究發現，AFM與ZAG存在明顯的負相關性，證明兩者存在相互調節關系，在T2DM合并高血壓的發生發展中共同發揮作用。但本研究目前樣本量較小，有關AFM與ZAG在T2DM合并高血壓患者的預后作用尚未闡明，仍需擴大樣本量，完善前瞻性研究，進一步分析AFM和ZAG在T2DM合并高血壓病情變化中的作用。

4 結論

本研究結果顯示，T2DM合并高血壓患者血清中AFM水平明顯升高，ZAG水平明顯降低，提示AFM與ZAG通過反向作用參與T2DM合并高血壓的發生發展，為T2DM合并高血壓等大血管并發癥的診治提供了新的依據與思路。