鼠神經生長因子聯合加味七味白術散治療T2DM周圍神經病變*

侯敏 陳巍 楊瀟 謝婷 郭曉珊

(遼寧中醫藥大學附屬第二醫院，遼寧 沈陽 110043)

糖尿病在我國這樣的發展中國家中發病率越來越高，以2型糖尿病為主(type 2 diabetes mellitus,T2DM)，一旦發病將大大降低患者的生活質量，治療過程漫長，需要終生藥物治療，給患者家庭帶來很大的經濟負擔，血糖控制不好，易導致較高并發癥發病率[1]。糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是T2DM的重要并發癥，隨著糖尿病的病程延長，其發病率會逐漸升高，臨床癥狀主要以雙側肢體感覺功能異常、疼痛感、麻木等[2]。祖國傳統醫學近年來越來越受到關注，在西醫西藥治療的基礎上聯合中醫中藥治療，發揮中西醫的自身優勢，因此中西醫結合療法適用于該病的治療[3]。化瘀通絡、健脾補腎益氣是加味七味白術散的主要功效，從中醫辨證論治的角度來說適用于DPN的治療[4]。鼠神經生長因子(rat nerve growth factor,NGF)能夠促進神經軸突的修復，可以看做是一種神經營養物質[5]。本臨床研究通過傳統營養神經治療的基礎上給予中藥復方制劑治療，探討其對T2DM合并DPN的臨床療效，以進一步指導臨床工作。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年6月～2019年9月我院內分泌科收治的T2DM合并DPN患者100例為研究對象。按照入組先后順序分為對照組和觀察組，每組各50例。其中8例中途退出，92例完成研究并進入最后的數據分析。本研究患者知情同意，并經醫院倫理委員會審核、批準。

1.2 診斷標準 T2DM診斷標準參照《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[6]，DPN診斷標準：患者出現不同程度的針刺痛、麻木感，如果病情嚴重將出現無力感及其感覺障礙，跟腱、膝部查體顯示反射降低，明確診斷依據肌電圖進行[7]。糖尿病的中醫診斷參考消渴病痹癥：屬于氣陰兩虛兼絡脈瘀阻、毒瘀神絡，癥候表現：乏力倦怠、疼痛麻木、酸脹沉重，口渴多飲、手足心熱，活動后易出汗，舌診表現為苔薄白、舌質暗紅，脈相顯示為細弱，可以分為氣虛血瘀、陰虛血瘀、痰淤阻絡、陽虛血瘀、肝腎陰虛[8]。本次臨床研究選取中醫辨證分型為氣虛血瘀型(由經驗豐富的臨床醫生進行辨證分型)。

1.3 納入標準與排除標準 納入標準：①年齡≤70歲。②T2DM與DPN的病程分別<15 年與<5 年。排除標準：①1型糖尿病患者。②血糖長時間控制不佳，包括注射胰島素在內的藥物治療效果不佳：糖化血紅蛋白(HbA1c)>7%、空腹血糖(FBG)>7 mmol/L、餐后2小時血糖(2 h PBG)>11 mmol/L)。③生活不規律，依從性較差的患者。④出現T2DM導致器官出現器質性病變(腎臟、視網膜、心、肺等重要臟器)者。⑤對藥物存在過敏反應。本研究經醫院倫理委員會(2017050404)的批準。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組 控制血糖、營養神經、改善循環、針刺康復治療：①控制血糖：二甲雙胍是控制血糖的基礎用藥，配合使用我科室糖尿靈丸，其他用藥根據患者血糖情況進行調配。②營養神經：肌肉注射NGF(18 μg/次，每天1次)，連續治療8周(2個療程)，口服甲鈷胺(0.5 mg/次，每天3次)，連續8周(2個療程)。③改善末梢循環(改善血流動力學)：每日三餐后口服銀杏葉提取物。④針刺治療：選穴(雙側)：合谷、足三里、本溪、陽陵泉、太沖、天樞、曲池、腎俞、三陰交，針刺采取直刺與斜刺進行，然后進行捻針，平補平瀉，留置針30 min,每日進行2次，連續治療7 d為1個療程，1個療程后休息3 d,每次針刺結束后給予中頻治療。

1.4.2 觀察組 在對照組的基礎上給予加味七味白術散，組方為：黃芪(18 g)、生地黃(18 g)、葛根(12 g)、僵蠶(6 g)、當歸(12 g)、菝葜(10 g)、桂枝(4 g)、水蛭(6 g)、知母(12 g)、甘草(6 g)、天花粉(6 g)、白術(12 g)、五味子(12 g)、山藥(10 g)。以上方劑在我院煎藥房制成濃縮湯劑，每劑制成300 mL(分成2袋)，每天1劑，分成2次服用，服藥時間分別在每日早餐后9∶00與下午16∶00口服，連續治療8周。治療過程中給予中醫情志護理：糖尿病患者因飲食、運動受限制，常常伴有不良的情緒，大大降低了治療效果，因此需要對恐、驚、悲、努、憂、喜、思等情緒進行評估，在全面了解情志狀態后，分析產生的原因，通過移情易性法、情志相勝法、安慰法干預患者的情志，了解患者的家庭情況、個人情況，給患者解決一些困難，從而促進患者情志的通暢[9]。治療后檢測相關指標。

1.5 觀察指標與測量方案

1.5.1 神經傳導速度 采用肌電誘發電位儀(美國尼高力公司)進行檢測，檢測治療前后腓總神經與正中神經運動神經傳導速度(motor nerve conduction velocity,MNCV)及其感覺神經傳導速度(sensory nerves conduction velocity,SNCV)，測量雙側肢體具體值后取平均值。

1.5.2 神經功能評估 多倫多臨床評分系統(toronto clinical scoring system,TCSS)進行檢測并評估。神經癥狀評分(滿分是6分)、感覺功能評分(滿分5分)、神經反射評分(滿分8分)是其中的3大組成部分(滿分19分，評分越高表示損傷程度越高)。

1.5.3 臨床癥狀評估 觀察患者治療前后的肢體麻木、肢體疼痛、肢體無力、肢體感覺減退、肢體發涼癥狀，按照嚴重程度分別為0、2、4、6分[10]。評分越高癥狀越嚴重。

1.5.4 評估臨床療效 ①顯效：疼痛與麻木等臨床癥狀消失，且肌電圖檢查結果提示恢復正常。②有效:麻木與疼痛等臨床癥狀明顯緩解，且肌電圖結果顯示有所改善。③無效：臨床癥狀無改善(嚴重者甚至加重)，肌電圖顯示無改善(嚴重者甚至加重)[7]。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%

1.5.5 血糖血脂檢測 患者分別于治療前后抽取空腹靜脈血(禁食、禁水6 h)5 mL,促凝管內以3000 r/min離心20 min,提出上清液，山東博科全自動生化儀(BK500)，按照試劑盒(重慶博奧生物有限公司)說明檢測血糖與血脂。

2 結果

2.1 兩組患者臨床研究完成情況比較 對照組48例(96.00%，48/50,2例退出)、觀察組44例(88.00%，44/50,6例退出)順利完成研究，完成率比較差異無統計學意義(2=2.174,P=0.140)。

2.2 兩組患者基線資料比較 完成研究的兩組患者在年齡、性別、糖尿病病程、DPN病程等方面比較差異無統計學差異(P>0.05)，具有可比性，見表 1。

表1 兩組患者的基線資料比較Table 1 Baseline demographic and clinical characteristics of the two groups

2.3 兩組治療前后血糖、血脂變化情況比較 治療前，兩組患者FBG、2 h PBG、TG、HDL-C、LDL-C、TC比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者FBG、2 h PBG、TG、LDL-C、TC均低于治療前 (P<0.05)，HDL-C均高于治療前(P<0.05)，以上指標兩組間比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表 2。

表2 兩組患者治療前后血糖、血脂變化比較Table 2 The changes of blood glucose and blood lipid before and after treatment between the two groups

2.4 兩組神經傳導速度比較 治療前，兩組間正中神經與腓總神經的MNCV、SNCV比較差異均無統計學意義(t=0.831、0.719、0.823、0.631,P=0.248、0.383、0.226、0.438)；治療后，兩組患者正中神經與腓總神經的MNCV、SNCV均高于治療前 (P<0.05)，且觀察組高于對照組(t=13.234、18.272、21.217、24.238,P<0.0001)，見表 3。

表3 兩組患者治療前后正中神經與腓總神經的MNCV、SNCV變化Table 3 The changes of MNCV and SNCV of median nerve and common peroneal nerve before and after treatment of the two groups

2.5 兩組患者治療前后TCSS評分比較 治療前，兩組TCSS評分比較差異無統計學意義(t=0.742、0.682、0.762、0.438,P=0.373、0.429、0.327、0.639)；治療后，兩組患者TCSS評分均降低 (P<0.05)，且觀察組評分低于對照組(t=14.237、13.328、21.327、19.327,P<0.0001),見表4。

表4 兩組患者治療前后TCSS評分比較分)Table 4 The changes of scores TCSS before and after treatment of the two groups

2.6 兩組患者治療前后臨床癥狀評分比較 治療前，兩組臨床癥狀評分比較差異無統計學意義(t=0.539、0.742、0.593、0.683、0.832、P=0.532、0.742、0.641、0.531、0.328)。治療后，兩組患者臨床癥狀評分均降低 (P<0.05)，且觀察組評分低于對照組(t=23.231、19.237、18.782,P<0.0001)，見表5。

表5 兩組患者治療前后臨床癥狀評分比較分)Table 5 Clinical symptom scores between the two groups before and after treatment

2.7 兩組患者治療后臨床療效比較 治療后，觀察組總有效率(97.73%)高于對照組(81.25%),差異有統計學意義 (P<0.05)，見表 6。

表6 兩組患者治療后臨床療效比較[n(×10-2)]Table 6 Clinical Curative effect between the two groups after treatment

3 討論

隨著人們生活方式及其飲食習慣的改變，糖尿病發病率大大升高，血糖控制不佳會導致其相關并發癥發生率逐年升高，以糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病及DPN最為常見，大大降低了患者的生活質量，因此在治療DPN過程中，強化降糖是關鍵[11]。本研究中均采用二甲雙胍及糖尿靈丸作為基礎降糖治療方案，結果顯示，治療后兩組患者的2hPBG、FBG、TG、LDL-C、TC均低于治療前 (P<0.05)，且HDL-C高于治療前 (P<0.05)，說明兩組患者均得到了很好的降糖降脂強化治療。DPN在發病早期癥狀不明顯，臨床癥狀不典型，晚期影響神經功能，易導致肌力與肌張力降低而出現肌肉萎縮、壞疽，甚至導致截肢[12]，DPN的晚期致殘率很高，其發病機制復雜，存在很大的爭議，高糖狀態下，線粒體功能異常，通過氧化應激途徑、多元醇通路激活，晚期糖基化終末產物、硝化應激后產生的細胞毒作用。此外，糖代謝異常、血脂代謝異常，糖脂代謝異常導致炎性反應異常。DPN治療方案主要以改善循環、控制血糖為主，同時配合使用營養神經的藥物，改善神經功能，進而達到控制病情的目的。NGF具有很強的促進神經軸突生長修復的作用，最早在鼠頜下腺提取，是一種生物活性蛋白物質，廣泛應用于臨床治療，促進神經軸突的生長并且營養神經元，早期具有神經營養因子[13-17]。本次臨床研究，兩組患者均在強化降糖降脂的基礎上給予口服銀杏葉提取物改善末梢循環治療，此外針刺具有改善循環及其營養神經的雙重功效，改善循環后能夠改善神經血供，進而有助于營養神經。本次結果顯示，經過治療后兩組患者的MNCV、SNCV在腓總神經與正中神經較治療前升高 (P<0.05)，臨床癥狀評分及TCSS評分較治療前降低 (P<0.05)，說明兩種治療方案均能很好的改善神經功能，緩解相關臨床癥狀。

中醫理論認為DPN屬于“涼、麻、痛、痿”，歸屬于“消渴病痹證”范疇，消渴病以燥熱為標，陰虛為本，長時間的消渴會導致津液受到灼傷、氣血傷耗、陰受到燥熱傷害、血液淤滯導致機體內形成痰淤，進而阻塞脈絡，“麻”是由于肌膚不榮導致，“痛”是由于經絡不通導致，陰虛日久進而導致陰損及陽，血行郁滯，出現脈絡瘀血，肢體肌肉、皮膚脈絡失于濡養進而導致“痹、痿”癥，發展成為DPN。氣陰虧虛及其傷陰耗氣導致陰虛絡道，以至于出現下肢的疼痛麻木及其沉重感，舌診顯示為舌苔顏色出現暗紅色，脈診顯示為脈搏細弱，進而出現了氣陰兩虛，出現毒瘀阻塞神經脈絡。DPN病理改變涉及腎、脾、肝及胃臟腑的產物瘀、痰、毒的相互作用，瘀阻脈絡出現肢體肌肉疼痛麻木與肌肉萎縮，最終導致DPN[18]。治療上以養陰益氣與化瘀通絡為主，其中生地黃可以養陰生津、黃芪可以益氣健脾，水蛭具有化瘀通絡、調節絡脈的功效，葉天土具有化瘀通絡，善清除絡脈中的瘀血，知母具有清熱瀉火、滋陰潤肺、生津止渴的作用，當歸具有和血養血的作用，解毒散瘀與祛風利濕作用的菝葜，白術具有燥濕利水、補氣健脾的作用，益氣健脾作用的五味子，生津止渴、清熱瀉火的天花粉，桂枝具有助陽化氣的作用，因此可以實現止疼消痛的作用[19]。根據上述分析，觀察組選取加味七味白術散對DPN進行治療。本研究結果顯示，治療后，兩組患者的2hPBG、FBG、TG、LDL-C、TC、HDL-C比較差異無統計學意義(P>0.05)；正中神經及其腓總神經的MNCV與SNCV觀察組高于對照組 (P<0.05)；TCSS評分觀察組低于對照組 (P<0.05)；臨床療效總有效率觀察組高于對照組。說明加味七味白術散的應用能有助于改善神經功能與緩解臨床癥狀，且不會抑制降糖降脂藥物的療效，結果與羅一青等[19]使用腺苷鈷胺與丹紅注射液聯合硫辛酸治療效果相似。

本研究針對DPN進行藥物聯合治療，方法簡單、安全、可靠性高，治療過程中注意中西醫結合治療，且絕不能忽略護理(中醫情志護理)方式的改進，好的護理方案與好的臨床治療方案結合能更好的提升臨床療效，我們本次臨床研究所取得的成果將更一步指導臨床治療。但是我們還需對長期預后進行隨訪，不知道長時間治療效果，將在今后進一步研究。

4 結論

在采用強化降糖降脂(二甲雙胍+糖尿靈丸)、改善循環(銀杏葉提取物)、營養神經(甲鈷胺+針刺)的基礎上加用加味七味白術散對DPN進行治療，能很好地改善神經功能，提高臨床療效，且不影響降糖降脂效果，可在臨床推廣應用。