SGLT-2抑制劑治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝*

范夢迪 李俊 付威 李青菊

(鄭州大學第二附屬醫院，河南 鄭州 450014)

隨著我國經濟和生活方式的改變，2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)和非酒精性脂肪肝(Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)的患病率顯著增加，且NAFLD和T2DM共患可增加其向肝硬化、肝癌進展的風險[1]，因此T2DM合并NAFLD逐漸引起重視。近年來，關于T2DM合并NAFLD的藥物治療的相關研究[2-3]相繼被報道，目前GLP-1受體激動劑改善NAFLD的療效被大多數人所認可，且不增加嚴重的不良反應。SGLT-2抑制劑是一種新型的降糖藥，其對NAFLD肝功能的益處在國外研究中[4-5]已被報道，但國內相關研究較少，本研究旨在應用超聲定量分析的方法觀察SGLT-2抑制劑對T2DM合并NAFLD的療效。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年2月～2020年2月我院收治的T2DM合并NAFLD患者100例作為研究對象，隨機分為對照組和觀察組，每組各50例。納入標準：①T2DM的診斷符合中國2型糖尿病的防治指南中的診斷標準[6]。②NAFLD的診斷參照中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組非酒精性脂肪性肝病診療指南2010年修訂版[7]。③患者及家屬知情并簽署知情同意書。排除標準：①酒精性肝病(乙醇攝入量：男≥40 g/d，女≥20 g/d)。②慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、藥物性肝損傷、膽道疾病、肝硬化、肝癌等。③共存有心肺或腎小球功能不全(估計腎小球濾過率<45 mL/min)。④存在活動性持續性尿路感染。⑤糖尿病的急性并發癥。⑥1型糖尿病、妊娠期糖尿病以及其它類型糖尿病。本研究獲醫院倫理委員會審核同意。

1.2 方法 兩組均接受生活方式干預。由于考慮對照組應用單一降糖藥物血糖控制不佳，因此應用鹽酸二甲雙胍腸片(中美上海施貴寶制藥有限公司，0.5 g/次，1次/d)聯合格列美脲片(賽諾菲安萬特制藥有限公司，2 mg/次，1次/d)服用降糖治療；觀察組在對照組常規降糖藥的基礎上加用SGLT-2抑制劑降糖藥達格列凈片(阿斯利康制藥有限公司，10 mg/次，1次/d)口服治療。藥物劑量依據血糖情況由起始劑量逐步調整。治療持續24周。

1.3 觀察指標 在研究的開始和結束時分別測量身高、體重、腰圍、臀圍；收集年齡、性別、糖尿病病程等資料；空腹8～12 h抽靜脈血檢測肝功能[谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)]、血脂[總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)]、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1C)、空腹胰島素(FINS)。計算體重指數(BMI=體重/身高2)、腰臀比(WHR=腰圍/臀圍)、胰島素抵抗指數(HOMA-IR=FPG×FINS/22.5)。

1.4 超聲定量分析 由同一位經驗豐富的主治醫師及以上的超聲科醫生應用同一臺E超診斷儀進行檢查，收集標準圖像，測量超聲肝腎回聲比值、超聲肝臟衰減系數，通過標準公式[8]評估肝臟脂肪含量(LFC=62.592×標化超聲肝腎回聲比值+168.076×標化超聲肝臟衰減系數)。

1.5 療效評定 參考相關標準[9]對療效進行評定：①顯效：主要標準為超聲顯示脂肪肝治愈，次要指標為肝功能、血脂恢復正常。②有效：肝回聲嚴重程度改善1個等級，次要指標為肝功能、血脂明顯降低。③無效：超聲顯示肝回聲無明顯變化或增強，肝功能、血脂無明顯降低甚至升高。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

1.6 統計學處理 應用SPSS 23.0進行數據統計學分析，計數資料以率(%)表示，采用2檢驗。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗；不符合正態分布的計量資料以中位數表示，采用非參數檢驗分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 共納入100例受試者，觀察組患者平均年齡(60.22±12.06)歲，男性病例占62%，糖尿病病程為(10.12±7.55)年；對照組患者平均年齡(59.25±12.7)歲，男性病例占66%，糖尿病病程為(12.03±6.57)年。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。兩組治療前各生化指標無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。

2.2 兩組脂肪肝LFC及療效對比 與基線相比，觀察組LFC下降顯著[治療前LFC中位數為16.26(10.56，24.35)，治療后LFC中位數為11.32(6.60，17.79)；P=0.001]；對照組下降不顯著[治療前LFC中位數為16.49(10.05，25.21)，治療后LFC中位數為15.51(9.13，24.48)；P=0.054]。觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05),見表1。

表1 兩組脂肪肝臨床有效率比較[n(×10-2)]Table 1 Comparison of clinical effective rate of fatty liver

2.3 兩組治療前后肝功能及血脂比較 治療后，兩組ALT、AST、TG、TC均顯著改善(P<0.05)，觀察組改善程度更顯著(P<0.05)，見表2。

表2 兩組肝功能及血脂改善情況對比Table 2 Comparison of the improvement of blood lipid and liver function

2.4 兩組治療前后胰島素抵抗改善情況比較 觀察組治療后HOMA-IR、BMI、WHR較治療前明顯改善(P<0.05)，對照組治療后無明顯改善(P>0.05)，見表3。

表3 兩組胰島素抵抗改善情況對比Table 3 Comparison of the improvement of Insulin resistance between two groups

2.5 兩組治療前后血糖改善情況比較 兩組治療后FPG、HbA1C較治療前均明顯降低(P<0.05)，但組間差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組血糖改善情況對比Table 4 Comparison of the improvement of blood sugar

3 討論

NAFLD在全球廣泛分布，普通成人患病率為20%～33%[10]，T2DM患者中患病率高達55%[11]。T2DM和NAFLD共同發病機制為胰島素抵抗(Insulin resistence,IR)[12]。因此，改善IR成為治療NAFLD的一個重要突破口。SGLT-2抑制劑通過抑制腎近曲小管對葡萄糖和鈉的重吸收，降低腎糖閾，增加尿糖排泄，實現降糖的目的。同時還可降低體重、血壓和尿酸水平[13]，通過減少內臟脂肪明顯改善IR[14-15]，因此可應用于T2DM合并NAFLD患者改善IR狀態。

本研究中觀察組選取50例T2DM合并NAFLD患者，在常規降糖藥物(二甲雙胍+格列美脲)的基礎上給予達格列凈10 mg/d服用，持續24周，采用肝臟超聲定量技術評估脂肪含量。結果顯示肝臟脂肪含量顯著降低(從16.26%降至11.32%，P<0.05)，同時ALT、AST、TC、TG顯著下降，與國外相關研究結果基本一致[16]。除此之外，BMI、WHR、HOMA-IR顯著下降，說明達格列凈緩解脂肪肝的作用可能與其改善IR，降低血脂有關。FPG、HbA1C與對照組相比無明顯差異(P>0.05)，但磺脲類降糖藥的劑量應用較對照組減少，且低血糖反應的發生率明顯降低。磺脲類降糖藥用量少，一方面可減少對肝功能的損害，另一方面可保護胰島β細胞的功能，改善IR。本研究中采用超聲肝/腎比值及肝臟衰減系數來量化肝臟脂肪含量，較國內以往研究中僅采用臨床治療有效率來觀察藥物療效相比，準確性明顯提高，且超聲檢查安全性高、價格低廉、可重復性高，可作為脂肪肝隨訪的首選檢查方法。

關于SGLT-2抑制劑改善NAFLD的機制，我們提出了以下兩種可能：①SGLT-2抑制劑可以通過增加尿糖排泄而丟失能量，這種能量損失會促進肝臟脂肪的β氧化，并誘導肝臟脂肪代謝，從而減少內臟脂肪[17]。伴隨著內臟脂肪的減少，NAFLD可以得到緩解。②胰高血糖素的作用：SGLT-2抑制劑通過在胰島α細胞中表達編碼SGLT2的SLC5A2直接促進胰高血糖素的分泌[18]，胰高血糖素通過PPARα和CPT-1α刺激肝臟中的糖異生和肝臟脂肪的β氧化[19]，最終使肝臟脂肪沉積減少。

4 結論與啟示

SGLT-2抑制劑可明顯降低NAFLD患者肝臟的脂肪含量，改善肝功能及血脂，對NAFLD的療效顯著。同時可降低NAFLD合并T2DM患者的血糖水平，改善IR，幫助患者減輕體重負擔，是一種具有治療前途的抑制劑。本研究存在以下幾點不足之處：①超聲檢查人為干擾性較大，沒有肝臟CT值、肝臟MRI、肝臟活檢的準確性高。②僅觀察了肝功能、血脂、脂肪含量等指標，未進行纖維化等相關指標的研究。③NAFLD的診斷未依據肝臟活檢。④樣本數量偏少。后期研究將擴大樣本量，進一步完善實驗，以期獲得更可靠的科研數據。