不同方案治療老年高危急性早幼粒細胞白血病的臨床療效比較*

何秋連 趙小蓉 馬春蓉 楊昆 胡銀山 劉洋 魏錦 鄒興立 曹紅

(1.南充市中心醫院·川北醫學院第二臨床醫學院血液內科，四川 南充 637000；2.川北醫學院附屬醫院血液內科，四川 南充 637000；3.四川省第五人民醫院血液內科，四川 成都 610000)

急性早幼粒細胞白血病(Acute promyelocytic leukemia ,APL)是急性髓系白血病(Acute myeloid leukaemia ，AML)的一種特殊亞型，發病機制為特異性染色體t(15：17)(q22：21)異位形成特征性的PML/RARa融合基因，這種基因導致粒細胞分化停滯在早幼粒細胞階段，使患者易出現彌漫性血管內凝血(DIC)及出血而引起急性死亡[1-3]。其中，約三分之一的APL患者發病年齡均在60歲以上。隨著全反式維甲酸(ATRA)和三氧化二砷(ATO)在APL治療中的應用，約75%～85%患者可獲得5年以上無病生存，但與年輕患者相比，老年APL患者的治療結果較差，主要是因為誘導早期死亡率和緩解后非復發死亡率(non-relapse mortality,NRM)較高[4-5]。老年患者因普遍合并一種或多種基礎疾病、臟器功能減退、體能狀況差等情況，從而使得完全緩解率以及長期無病生存率更低，循證醫學證據表明，高齡是導致APL患者早期死亡和整體存活率下降的風險因素之一[6]。在臨床工作中，高齡患者常常因為對藥物的不良反應不能耐受、治療前景不確定以及巨大的經濟壓力，存在較多放棄治療的情況[7-8]。隨著我國人口老齡化進程加快，老年高危APL發病人數將進一步增高，且相關治療策略在國內外文獻中關注較少，診療指南中治療方法不盡相同，臨床治療效果與青中年患者有較大差距，為尋找治療老年高危APL更為安全有效、經濟方便的治療方式，我們團隊進行了該回顧性研究，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年1月～2020年10月南充市中心醫院及川北醫學院附屬醫院血液內科收治的64例老年高危APL患者為研究對象。根據不同治療方法分為：A組:ATRA+化療組(20例)；B組:ATRA+ATO(靜脈)組(22例)；C組:ATO+復方黃黛片(口服)組(22例)。納入標準：①符合2018版APL診療指南[9]中診斷標準。②均經基因突變及染色體檢查確診為APL,根據白細胞>10×109診斷為高危。③年齡≥60歲。排除標準：①對本研究相關藥物過敏者。②合并心、肺、肝、腎等臟器功能嚴重障礙者。本研究患者均知情同意，并經南充市中心醫院倫理委員會審核、批準。

1.2 治療方法

1.2.1 治療方案 A組：ATRA 45 mg/m2/d口服使用至完全緩解，同時聯合使用去甲氧柔紅霉素(10～12 mg/m2/d,共3 d)或者柔紅霉素(45～90 mg/m2/d,共3 d)或者米托蒽醌(10～12 mg/m2/d,共3 d)或者高三尖杉酯堿(2 mg/m2/d,共3 d)。B組：ATRA 45 mg/m2/d聯合ATO 10 mg/d方案直至骨髓緩解(ATO：伊泰達-亞砷酸氯化鈉注射液，哈爾濱伊達藥業)。C組：ATRA 45 mg/m2/d聯合RIF 5片tid方案直至骨髓緩解(ATRA：艾里可-維A酸片，山東良福制藥，10 mg/片；RIF：復方黃黛片，0.27 g/片，安徽天康藥業)。三組患者治療過程中根據患者各臟器功能狀態、不良反應及維甲酸綜合征等情況，調整各藥物用量，予以降白細胞處理，直到患者完全緩解。治療期間，根據患者臨床癥狀、血常規結果進行輸血支持，合理應用抗菌素等治療。

1.2.2 鞏固治療 A組:治療緩解后繼續使用原方案化療7療程。B組:ATRA 45 mg/m2/d連續使用14 d后停用14 d,循環7個周期后結束治療；ATO 10 mg/d使用28 d停用28 d循環4個周期后結束治療，所有鞏固方案住院完成。C組:ATRA 45 mg/m2/d連續使用14 d后停用14 d,循環7個周期后結束治療；RIF 5片 tid /d使用28 d停用28 d循環4個周期后結束治療，所有鞏固治療方案均在門診管理。

1.3 療效評估 參照2018版APL診療指南[9]比較三組患者療效，早期死亡率定義為生存期≤4周；療效分為完全緩解、部分緩解與未緩解；總生存期定義為第一次確診后至死亡或隨訪截止時間，隨訪時間截至2020年10月。

1.4 統計學分析 采用SPSS 20.0統計軟件分析，等級計數資料采用2檢驗，計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗，單因素分析采用Log-rand檢驗。完全緩解的多因素分析采用Logistic回歸模型，生存的多因素分析采用Cox模型。生存曲線采用Kaplan-Meier法比較，并用Log-rank檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組一般資料比較 64例患者中男性38例，女性26例，年齡60.2～78.6歲，中位年齡68.4歲。三組在性別、年齡、ECOG評分、有無心腦血管合并癥方面比較差異無統計學意義 (P>0.05)。見表1。

表1 三組不同化療方案APL患者的基本情況對比Table 1 Comparison of the baseline clinical characteristics between the two groups

2.2 三組患者早期死亡率、完全緩解率、復發率比較 3組患者均接受了第一療程治療，完全緩解50(78.1%)例，緩解時間平均(33±5.3)d,早期死亡14(21.9%)例，維甲酸綜合征共22(34.3%)人，5年長期無病生存共44(68.8%)人，治療后復發11(22%)人。A組與B、C組之間對比，早期死亡率、完全緩解率差異均無統計學意義(P>0.05)，但復發率高于B、C組 (P<0.05)。見表2。

表2 三組患者早期死亡率、完全緩解率、復發率對比[n(×10-2)]Table 2 Comparison of early mortality rate,complete remission rate and recurrence rate among the three groups

2.3 三組不良反應發生情況對比 A組與B、C組之間對比，心臟毒性及肝功能損傷率均顯著高于B、C組 (P<0.05)，在維甲酸綜合征發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)；B、C組之間對比，心臟毒性及肝功能損傷率顯著高于C組 (P<0.05)，在維甲酸綜合征發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 三組患者不良反應發生情況對比[n(×10-2)]Table 3 Comparison of adverse reactions in the three groups

2.4 生存預后分析 64例患者中位隨訪時間35.7(0、1、60)個月，50例完全緩解患者無病生存期為1.5～60個月，總生存期平均為(44±4)個月；A組與B、C組之間生存期差異有統計學意義 (P<0.05)。B、C組之間生存期差異沒有統計學意義(P>0.05)。見圖1。

圖1 三組高危老年APL患者生存曲線Figure 1 Survival curves of high-risk elderly patients with APL in three groups

3 討論

本研究回顧性分析了南充地區近12年來接受治療的老年高危急性早幼粒細胞白血病患者的臨床資料。研究顯示，高齡高危APL患者在接受化療后生存時間明顯優于放棄治療，我中心64例高危老年患者早期死亡率遠遠高于總體APL早期死亡水平的5.9%，這也證實老年患者年齡≥60歲及白細胞計數水平≥10×109是APL早期死亡的兩個高危獨立因素，這與文獻報道是一致的[10-12]。

老年急性白血病患者經治療后即使獲得完全緩解，中位生存時間仍僅有9個月左右，三年總生存率僅為10%～19%，其生存時間短暫且復發率高[13]，本研究老年APL患者的生存狀態進一步證實了此觀點。急性早幼粒細胞白血病主要發病率從20歲左右開始上升，近四十歲處于發病高峰，六十歲以后發病率逐漸下降，故老年APL患者更為少見。因此老年高危APL的臨床病例收集極為困難。老年APL患者一般表現為全血細胞減少、出血為主要癥狀，部分患者表現為高白細胞，這類患者病情十分兇險[14-15]。通過對本研究發現，老年高危APL患者因為大量的早幼粒細胞惡性克隆、裂解而表現出嚴重的凝血功能異常狀態，結合老年人特殊的心腦血管狀態，患者極易出現致死性出血事件，如彌散性血管內凝血(DIC)及纖維蛋白溶解，這也是本研究中14例早期死亡病例的主要死因。

目前大多數APL治療方案的研究主要針對低、中風險組患者，而老年高危APL患者合適的治療方案仍未明確。NCCN及中國急性早幼粒細胞白血病診療指南等[9,16-17]均在高危APL中治療方案中推薦ATRA聯合ATO及蒽環類化療藥物，但國際老年腫瘤學會(SIOG)提出了不同觀點[18]：對于老年APL患者的治療，ATRA聯合ATO治療方案無論在低危還是高危患者中均可作為一線推薦方案使用。介于該類病人治療的爭議性，我們開展了本研究，發現ATRA+化療組患者平均生存期較其他兩組低，其原因考慮老年患者因普遍合并一種或多種心腦血管基礎疾病、臟器功能減退、體能狀況差等情況，蒽環類化療藥物加入后更易出現骨髓抑制、心臟毒性、肝細胞功能損傷等嚴重并發癥導致死亡。而ATRA+ATO(靜脈)組及ATO+復方黃黛片口服組之間生存期差異沒有統計學意義，是因為兩種治療方法原理相似，口服組加入了中藥復方制劑。故我們認為在老年高危APL患者的治療中，ATRA聯合ATO治療方案仍能獲得較好的生存，同時控制化療藥物的應用能一定程度降低早期死亡率，所以SIOG的建議可能是更為合理的選擇。

本中心臨床接診患者，一旦懷疑APL,立即啟動ATRA治療，這也是APL治療中的關鍵步驟，通過ATRA誘導早幼粒細胞走向成熟，可以糾正APL患者的凝血功能異常，預防腦出血及并發癥，降低早期死亡率。待特異性染色體異位t(15：17)(q22：21)或特征性的PML/RARa融合基因診斷后根據患者各器官狀態，加入蒽環類化療藥物或砷劑進行雙誘導治療，同時應使用阿糖胞苷或者羥基脲降白細胞處理。疾病早期，根據血液指標積極補充血液成分及根據病情使用廣譜抗菌素等支持治療，支持治療在APL治療中至關重要。維甲酸綜合征是APL治療中一種獨特的并發癥，其發病機制尚不清楚，該并發癥在初步診斷時WBC計數較高的患者中更易發生，發生時間在患者開始治療后2～21 d內出現，臨床表現有發熱、周圍水腫、肺部浸潤、低血壓、漿膜腔積液、呼吸衰竭或肝腎功能異常，其發生率約為25%[19]。本研究中維甲酸綜合征發生率高于文獻報道水平[14]，可能與患者分組均為高危相關。對于該并發癥的處理是及時減停ATRA及加用地塞米松及細胞毒藥物，經治療后該并發癥所致死亡率可下降至5%，但預防性使用糖皮質激素是否有效目前仍無大型數據證實。

本研究將三種治療方法ATRA+化療、ATRA+ATO(靜脈)、ATRA+復方黃黛片(口服)用于老年高危APL患者中，分析3組不同治療方案對患者的臨床療效及預后影響。文獻或指南中倡議的ATRA+化療模式在高危老年患者中與另外兩組相比較并未取得明顯優勢。ATO+復方黃黛片組與ATRA+ATO(靜脈)組在該研究中仍然有著較為良好的完全緩解率、較長的生存時間，兩組主要區別在于后者將前者中靜脈砷劑置換為口服中藥復方制劑復方黃黛片，該方劑主要成分為青黛、雄黃、太子參、丹參，其以雄黃為君，主要成分為As4s4,具有細胞毒作用，能通過誘導細胞死亡，包括誘導凋亡相關基因及干擾線粒體的能量代謝，從而抑制白血病細胞的過多增殖，還可通過抑制細胞增殖，促進細胞分化，破壞白血病患者細胞膜，抑制DNA、RNA的合成和克隆及增殖能力；青黛為臣，具有咸寒性味，功能清熱解毒、涼血消斑、清肝瀉火、定驚；丹參為佐，有活血通淤、涼血消腫、清心除煩之功效；太子參為使，體潤性和、補氣生津，四藥配伍清熱解毒，益氣生血，是砷劑的經典口服代表方劑[20]。ATRA+復方黃黛片組治療療效、毒副反應、CR率、生存時間與傳統化療方案相比在低中危APL治療中與靜脈砷劑相似，且口服模式方便經濟，在低中危APL患者中完全能夠替代傳統化療方案以及靜脈砷劑，這與何秋連等[22]研究結果一致。在高危老年APL患者中ATRA+復方黃黛片組較其他兩組在療效及不良反應的發生率比較仍有優勢，這說明祖國醫學在組方配伍中重視整體辨證論治及攻補結合的治療措施在急性白血病中是有效的。但總體來看，在老年高危APL患者中，以上各種治療方法所取得的臨床療效及預后相較于青、中年APL患者的研究結果均有明顯差異[22-23]。本研究不足之處：鑒于處于該年齡段的高危APL患者發病率低，本研究樣本量仍然偏少，且是回顧性分析，基線條件與治療方案不同，因此實驗結果可能存在偏差，有待進一步前瞻性研究證實，但本研究對高危老年APL患者療效及生存分析與國內外學者臨床結果一致，對該類患者的治療選擇仍具有一定指導性意義。

4 結論

全反式維甲酸聯合砷劑的治療模式是老年高危APL患者較為優化的治療選擇；而中藥復方坤劑因化療毒副反應更輕，因此我們更推薦選擇使用口服中藥復方砷劑方案。