艾滋病合并重度血小板減少臨床特征分析

王 茜，孫麗君，劉 安，畫 偉，葉江竹，代麗麗

艾滋病是由HIV感染后導致人體免疫功能缺陷的一類綜合征。HIV主要攻擊CD4+T淋巴細胞，可導致其進行性下降，同時也可引起血液系統變化，如血小板減少、貧血、白細胞減少等，個別患者可僅以血小板減少為首要癥狀。本研究對我院3例艾滋病合并重度血小板減少患者進行分析，旨在探討HIV相關性血小板減少（primary HIV-associated thrombocytopenia,PHAT）的有效治療方法，為今后臨床醫師能夠盡早發現該類患者并進行有效治療提供思路。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2020年1—12月在首都醫科大學附屬北京佑安醫院收治的3例艾滋病合并重度血小板減少患者為研究對象。艾滋病診斷標準[1]如下。流行病學：有不安全性生活史。實驗室檢查：①HIV抗體篩查試驗陽性和HIV補充試驗陽性。②HIV分離試驗陽性。確診病例為符合實驗室檢查①或②+流行病學史。重度血小板減少診斷標準參照《成人原發免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識（2016年版） 》[2]：血小板計數＜10×109/L 且就診時存在須要治療的出血癥狀或常規治療中發生新的出血而須要加用其他升血小板藥物治療或增加現有治療藥物劑量。

1.2 方法 收集并分析患者的病史、實驗室檢查結果、診療經過，對比治療前后CD4+T淋巴細胞計數及病毒載量情況以及血小板計數情況。

2 結 果

2.1 流行病學情況 3例患者在起病前均有多年同性性行為史，未規律篩查傳染病和性病。

2.2 臨床特征 3例患者均確診為艾滋病，且以重度血小板減少起病，伴有皮膚或黏膜出血癥狀。具體表現如下。 病例1，男性，46歲，入院時，全身皮膚密集分布粟粒大小瘀點，以雙下肢為著，左側前臂可見大片瘀斑；口腔散在數個黃豆大小血皰，牙齦可見陳舊性出血。病例2，男性，27歲，入院時，全身皮膚散在粟粒大小瘀點，無鼻出血、牙齦出血等表現。病例3，男性，64歲，既往有高血壓病史30年，間斷口服苯磺酸氨氯地平降壓治療，血壓控制尚可；有梅毒病史10年；有反流性食管炎1月，未予以藥物治療；入院時，牙齦可見出血，全身未見明顯瘀點、瘀斑，無鼻出血，口腔血皰，無血尿等表現。

2.3 輔助檢查結果 3例患者血小板計數均為重度減少，骨髓穿刺結果均提示巨核系統成熟障礙，紅系、粒系、單核系正常。其中2例患者CD4+T淋巴細胞計數明顯降低，病毒載量明顯升高。病例2腹部超聲提示雙側腋窩、頸部、腹股溝區多發腫大淋巴結，未見肝脾腫大。病例3腹部超聲提示脾輕度腫大，肝膽腎無明顯異常。見表1。

表1 患者入院時實驗室檢查結果Table 1 Laboratory test results of patients at admission

2.4 診斷治療與轉歸 入院后3例患者均行骨髓穿刺檢查，排除了其他血液系統疾病導致的血小板減少，最終考慮PHAT。

對癥治療：3例患者入院后均要求絕對臥床，避免磕碰，避免進食堅硬食品。此外，均對癥給予重組人血小板生成素注射液皮下注射和血小板輸注治療。

病因治療：病例1入院后立即給予拉米夫定+替諾福韋+多替拉韋抗病毒治療，并予甲潑尼龍1 g，1次/d，靜脈滴注3 d，沖擊治療，潑尼松龍80 mg，1次/d，續貫口服28 d。復查血小板計數為5×109/L，無改善，提示激素治療效果不佳，逐漸減量至停藥。建議患者行脾切除治療，經外科全面評估后，于全麻下行脾切除術，術后每日監測提示血小板計數快速上升，最高可達753×109/L。予華法林1.25 mg，2次/d，聯合噻氯匹定0.25 g，1次/d，口服抗凝治療?；颊哐“逵嫈捣€定后出院，囑密切監測血小板計數變化。見圖1。病例2發現感染HIV后一直未治療，入院后立即予以比克恩丙諾片口服抗病毒治療，同時予以甲潑尼龍100 mg，1次/12 h，靜脈滴注3 d，潑尼松龍80 mg，1次/d，續貫口服28 d，治療7 d后復查血小板計數為88×109/L，患者要求出院繼續治療。后門診隨診監測血小板計數波動在60×109/L～90×109/L。病例3既往已開始抗病毒治療，方案為拉米夫定+替諾福韋+依非韋倫。入院調整為拉米夫定+替諾福韋+多替拉韋抗病毒治療，同時予甲潑尼龍60 mg，1次/d，靜脈滴注，治療2 d后復查血小板計數25×109/L，考慮治療有效，將甲潑尼龍調整至160 mg，1次/d，靜脈滴注，5 d后復查血小板計數升至171×109/L，患者要求出院，出院后繼續口服潑尼松龍80 mg，1次/d，門診隨訪，激素逐漸減量，監測血小板計數波動在100×109/L～180×109/L。見表2。

圖1 病例1入院后血小板動態變化A. 脾切除術前；B. 脾切除術后Figure 1 Platelets dynamic changes in case 1 after admission

表2 患者入院后CD4+ T淋巴細胞計數、HIV載量和血小板動態變化Table 2 Dynamic changes of CD4+ T lymphocytes, HIV viral load and platelets in patients after admission

3 討 論

臨床中，HIV感染合并血細胞減少的情況很常見，隨著感染時間的延長，可能會相繼出現白細胞減少、貧血和血小板減少。其中，血小板減少可為HIV感染的獨立表現，其發生與免疫抑制的程度相關。歐洲有研究對血小板減少持續1個月以上的患者篩查HIV，發現HIV感染率為3.2%[3]。另一項研究發現，HIV感染者在病程中出現血小板減少的幾率可高達40%[4]。而中國臺灣的一項研究則發現，健康人群中血小板減少癥的發生率為0.5%[5]。由此表明，HIV感染可能會增加血小板減少的發生率。另外，HIV感染者在病程中任何時期都可能出現血小板減少的情況，尤其在重度免疫抑制的患者中更甚。這與Sloand等[6]的研究結論相符，該研究發現CD4+T淋巴細胞計數＜200個/μl的HIV感染者發生血小板減少的幾率比CD4+T淋巴細胞計數＞200個/μl的感染者高22%。雖然，隨著抗病毒藥物的療效逐漸增強，HIV感染者發生血小板減少的幾率正逐漸降低，但仍有10%～15%的HIV感染者會出現重度血小板減少[7]，原因可能與HIV未控制及合并病毒性肝炎有關[8]。本研究在收集病例、分析臨床特點的基礎上，對PHAT的相關內容進行文獻復習，進一步提高臨床醫生對該病的認識。

PHAT的病因可能與血小板生成數量減少和血小板壽命縮短有關[9]。在一項對比血小板動力學的研究中發現，HIV感染者較正常人群血小板壽命明顯下降、巨核祖細胞減少、巨核細胞數量增加但產板巨細胞減少[10]。值得注意的是，高病毒載量、CD4+T淋巴細胞計數＜200個/μl以及乙型肝炎表面抗原陽性是發生血小板減少的主要危險因素[11]。另外，HIV感染者骨髓巨核細胞凋亡增加及骨髓微環境的改變也可能導致血小板生成不足。因此，PHAT是免疫損傷和骨髓造血干細胞改變的雙重作用。

在PHAT治療方面，原則上與非HIV感染成人中特發性血小板減少性紫癜一致：盡快提高血小板計數，預防嚴重出血。其中對于血小板計數＞30×109/L，且無出血表現的成人PHAT患者可予觀察和隨訪；若出現血小板重度減少，血小板計數≤30×109/L，則應進行緊急治療。如給予血小板輸注，或選用靜脈輸注丙種球蛋白1000 mg/（kg·d），1～2 d和/或甲潑尼龍1000 mg/d，3 d和/或促血小板生成藥物。另外，對于有出血癥狀的患者，不論血小板減少情況如何，都應積極治療[12]。本研究報道的3例患者，均為重度血小板減少伴有皮膚或黏膜出血患者，符合緊急治療指征。治療方案上均采用了血小板輸注、甲潑尼龍和促血小板生成藥物，2例患者治療效果理想，1例患者內科治療無效，最終采用脾切除術后血小板計數恢復正常。須要強調的是，對于新診斷的血小板減少患者，也可口服大劑量地塞米松（40 mg/d，4 d），無效患者可在半個月后重復1個療程?；蚱鹗际褂脻娔崴?，初始劑量1 mg/（kg·d），病情穩定后快速減量至15 mg/d并維持。若治療1月仍無反應，說明潑尼松治療無效，應迅速減量至停用。本文中3例患者均是初次發現血小板減少，但患者均為血小板重度減少合并皮膚或黏膜出血，且伴有嚴重免疫功能缺陷，在激素使用過程中，為避免繼發機會性感染出現，不適宜反復長時間嘗試激素治療。

在PHAT治療進展方面，大劑量地塞米松，其耐受性及長期服用后的不良反應優于潑尼松，因此被推薦為一線治療用藥。針對激素的使用，國內王嘉川等[13]曾報道，在治療血小板減少方面，大劑量地塞米松（40 mg 1次/d，4 d）與常規劑量潑尼松[1 mg/（kg·d），4周]對比，發現2者總體有效率、完全反應率及復發率并無顯著差異。因此在使用激素時，應注意權衡利弊，避免加重病毒復制及發生機會性感染?？笴D20單克隆抗體（利妥昔單抗）和促血小板生成素受體激動劑也可使血小板生成增多，臨床中也可使用。此外，PHAT患者血小板破壞及血小板抗體形成的主要場所是脾臟，脾切除也有益于血小板數量恢復，但應在內科治療無效的情況下進行，并注意術后及圍手術期感染、栓塞等并發癥發生的風險。

針對難治性PHAT，有以下推薦：①可以嘗試氨苯砜，推薦劑量為50～125 mg/d。其升高血小板的機制不明，推測可能和網狀內皮系統有關。②達那唑是一種合成的雄激素，推薦用于抗病毒治療效果不明顯且不能使用氨苯砜的患者，劑量為400～800 mg/d。使用時須要監測肝功能和雄激素相關現象。③干擾素α，推薦劑量為300萬U，3次/周。因使用后患者常出現發熱、寒戰、乏力、頭痛等不適，因而限制了其在臨床中的使用。④長春新堿使用經驗有限，曾有報道稱3例PHAT患者使用長春新堿后血小板計數升至30×109/L[14]。⑤脾照射適用于標準治療無效或不適宜脾切除術的患者[15]。有學者認為，脾照射后部分脾功能得以保留，可能會降低莢膜微生物嚴重感染的風險。⑥促血小板生成生長因子，盡管PHAT患者中內源性促血小板生成生長因子水平顯著增高，且促血小板生成素受體數量顯著增加，但仍不能否定促血小板生成藥物的療效[10]。

目前，傳統的治療方案在臨床使用過程中有較好的治療效果，因此PHAT的治療手段主要還是集中在激素和對癥治療上，免疫抑制劑和生物制劑及脾照射在HIV感染者中使用經驗有限，因而限制了其應用。

在抗反轉錄病毒治療方面，PHAT的發生與HIV持續活躍復制有關，因此盡快服用抗病毒藥物也是主要的治療方法。美國血液病協會發布的免疫性血小板減少性紫癜治療指南推薦，只有伴隨嚴重危及生命的血小板減少時首選升血小板治療，否則均應優先考慮給予抗HIV治療[16]。本文中的病例1和病例2發現血小板減少時并未行抗病毒治療，因此，入院明確病因后立即開始了含整合酶的治療方案。

有報道稱，既往曾有血小板減少病史的HIV感染者在終止抗反轉錄病毒治療時會再次出現血小板計數下降的情況[17]，但至于何種抗病毒方案可以有效提升血小板計數仍尚未可知，但至少應選擇可以更快抑制HIV從而改善免疫功能的藥物。在免費藥中，有關齊多夫定（zidovudine,AZT）的報道最多。盡管目前公認AZT會抑制髓系和紅系前體細胞，但通過對HIV感染者的動力學研究發現，AZT的確可能增加血小板生成[9]。此外，還有研究發現，使用更高劑量的AZT時血小板計數升高更顯著且更持久[18]。目前已進入強效抗病毒時代，聯合抗病毒方案更能有效的升高血小板計數[19]。而對于抗病毒治療過程中發生的血小板減少，若患者經濟無法承擔整合酶類藥物，免費藥物方案中應考慮加入AZT，若血小板計數仍未升高，建議可短期內使用糖皮質激素或靜脈注射免疫球蛋白，但這2種藥物通常不能持續發揮作用，常須重復給藥[20]。

另外，研究證明，CD4+T淋巴細胞計數＜200個/μl的HIV感染者更易發生血小板減少[11]。本篇所報道的3例PHAT患者，其中2例在出現血小板減少時未啟動抗病毒治療，另1例患者已行抗病毒治療2年，但CD4+T淋巴細胞仍＜200個/μl。而在經過強效抗病毒治療后，尤其在加用目前最強效的整合酶抑制劑后，當時未抗病毒治療的2例患者，病毒載量迅速下降、CD4+T淋巴細胞計數回升、免疫功能恢復、血小板計數逐漸升高，這也從側面印證了HIV感染會導致血液系統損害，這與以往研究結果類似[21]。病例1因藥物反復治療無效，最后選擇脾切除術，術后隨訪患者免疫功能并未受到損傷，CD4+T淋巴細胞計數增長良好，血小板計數穩定。

綜上所述，對于以血小板減少為初始表現的HIV感染者，需要臨床醫生拓寬診療思維。針對不能解釋的血細胞減少的患者應懷疑HIV感染可能。PHAT與HIV載量復制活躍、CD4+T淋巴細胞計數有著密切關聯，強效抗病毒治療聯合激素沖擊治療可能成為重度血小板減少的有效治療方法。