原發性干燥綜合征疾病亞群和并發癥的研究進展

吳斌

【摘 要】 原發性干燥綜合征根據腺體和腺體外的受累程度可表現為不同的疾病亞群，并影響疾病轉歸和治療反應。通過綜述原發性干燥綜合征疾病亞群、并發癥、療效預判等方面的研究進展，預測這些方面可能成為患者臨床評估的常規部分，可為特定藥物或治療方法篩選最合適的亞群，也可根據預估的不良風險選擇不同強度的治療，期望疾病亞群的理念能為原發性干燥綜合征的診治提供有益的借鑒。

【關鍵詞】 原發性干燥綜合征;疾病亞群;并發癥;自身免疫性疾病;研究進展;綜述

原發性干燥綜合征（primary Sj?gren's syndrome，pSS）可誘發口干和眼干等癥狀，進一步擴展到上皮外組織，導致相當比例的腺體外表現，如累及肺、腎、血液等系統，且對預后產生不良影響[1]。近年有關疾病亞群、不良結局和治療反應的預測預判研究進展迅速[2]。本文綜述pSS的疾病亞群、并發癥的預測因素，以及治療反應的最新進展，期望能為臨床診療提供參考。

1 疾病亞群

pSS臨床表現異質性大，根據自身抗體與臨床關聯性，多種自身抗體有望定義pSS亞群。首先，自身抗體可以預測處于疾病前狀態的易感人群，如THEANDER等[3]研究發現，抗Ro-60/SSA抗體和抗Ro-52/SSA抗體陽性的發病預測值分別為25%和100%。抗SSA（Ro）和抗SSB（La）抗體存在于70%～80%的干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）患者中[4]，與缺乏這些抗體的患者（血清陰性SS）相比，有更嚴重的炎癥、腺體功能障礙、血管炎、血細胞減少，更高滴度的類風濕因子（RF）和丙種球蛋白血癥。相反，血清陰性SS患者的疼痛更普遍[5-6]，感覺神經病變比例更高[7]，但淋巴瘤風險更低[8]。其次，自身抗體也可以預測臨床亞群。如抗環瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）更常見于炎性關節炎的pSS患者[9]，或預測RA的進展[10]。抗線粒體抗體（AMA）和抗平滑肌抗體（ASMA）的存在分別提示原發性膽汁性肝硬化和自身免疫性肝炎，并構成pSS的疾病重疊[11]。抗著絲粒抗體（ACA）陽性被認為是pSS的一種亞型[12]，ACA陽性亞群占pSS的3%～5%，介于局限性硬皮病與pSS之間的一種臨床表現[13]。與ACA陰性pSS相比，這些患者出現雷諾現象、原發性膽汁性肝硬化和自身免疫性甲狀腺炎的頻率更高[14]，但從長期來看，與經典的系統性硬化相比，這些患者要么保持穩定，要么表現為不嚴重的硬皮病，少見的內臟受累、較輕的微血管功能障礙、較低的硬化性潰瘍[15]。可見，自身抗體對pSS亞群有一定的預測和分層作用。最后，pSS不僅臨床表現有異質性，而且在分子層面也有異質性。如JAMES等[16]選取來自47例pSS血液基因表達譜數據，使用隨機森林建模方法對患者進行聚類，另外測定30種血清細胞因子、趨化因子和可溶性受體。結果發現，轉錄模塊分為3類pSS患者，第1類沒有顯示出干擾素（IFN）或炎癥模塊的明顯升高，第2類顯示出強大的IFN和炎癥模塊網絡特征，第3類顯示出適度升高的IFN模塊，但炎癥模塊受到抑制。提示IFN、炎癥和其他特征的分子譜可將pSS患者分為不同亞類，對診療可能會提供有用的信息，因此，有必要進行疾病亞群的分子基礎研究。

2 并發癥預測

2.1 淋巴瘤預測 淋巴瘤被認為是pSS最嚴重的并發癥，對死亡率有明顯影響[17]，一些臨床、血清和組織學標志物已被提出作為潛在預測因子。首先，從臨床表現看，單側或雙側腮腺的反復腫脹被證實為淋巴瘤最可靠的臨床預測因素[18]。下肢皮膚小血管炎（紫癜或腿部潰瘍）是淋巴瘤的獨立危險因素，而周圍神經病變預示淋巴增生性疾病的可能[19-20]。在某些pSS中，腎小球腎炎與淋巴瘤有密切的發病時間關系，提示腎小球腎炎增加了pSS相關非霍奇金淋巴瘤的風險[21]。其次，從病理學看，淋巴細胞過度活躍是另一種有用的、有充分證據的、可預測淋巴瘤的臨床生物標志物[22]。小唾液腺內的高度炎癥，尤其是病灶評分≥3分被認為是淋巴瘤的獨立危險因素[23]。浸潤的B細胞超過50%也易發展為淋巴瘤[24]。大約25%的pSS唾液腺活檢有異位GC樣結構，多數研究認為GC的存在是淋巴瘤的危險因素[25]。最后，從血清學指標看，RF、低補體血癥和Ⅱ型冷球蛋白血癥是淋巴瘤最強的預測因子[1，18]。研究表明，在pSS患者中，Ⅱ型冷球蛋白可能先于淋巴瘤的發生，而低血清補體C4水平與淋巴瘤和死亡的風險有關。IOANNIDIS等[19]提出了一個簡單的預測模型，有明顯紫癜和低補體C4水平的pSS，無論是否檢測到Ⅱ型冷球蛋白，都可歸為高風險患者。總的來說，臨床癥狀、血清學和組織病理學對淋巴瘤具有重要的預測價值。此外，借助于人工智能可聯合多個指標進行綜合判斷，如BALDINI等[26]采用一種基于人工神經網絡與主成分分析的AutoCM數據挖掘工具，應用7種變量建立了pSS淋巴瘤預測模型，其靈敏度為96.2%，特異性為96%。

近年發現了一些新的淋巴瘤預測標記物。如研究發現，pSS淋巴瘤患者血清中CCL11、CXCL13和Flt3L水平升高[27-28];還發現BAFF受體His159Tyr突變和TNFAIP3 rs2230926多態性與pSS相關的淋巴增殖有關，這些被認為是淋巴瘤預測的潛在標志物[29-30]。同樣，考慮到Ⅰ型和Ⅱ型干擾素的致病作用，在pSS的唾液腺（MSG）組織中IFN-γ/IFN-α的mRNA高比值被認為是預測淋巴瘤的組織標志物[31]。此外，有研究用PCR技術在有序貫性前淋巴瘤/淋巴瘤和無淋巴瘤的pSS的MSG組織中進行了miR200b-5p測定，結果發現，miR200b-5p能對3類患者進行區分，并被確定為淋巴瘤的獨立危險因素[32]。盡管研究者們利用新的生物技術來測量和評估許多生物標志物，但在引入臨床之前，還需要對每一標志物進行驗證研究。

2.2 腎損傷預測 據報道，pSS腎臟受累率5%～15%[33]。與沒有腎臟受累者相比，生存率顯著降低。腎臟受累的預后有所不同，間質性腎炎預后良好，而腎小球性腎炎發展為淋巴瘤的風險較高，生存期較差[34]。一項回顧性研究分析了pSS伴或不伴腎臟受累的臨床特征，共納入1002例患者，結果發現，與單純的pSS相比，腎損傷者的肌酐、胱抑素C和α-1-微球蛋白含量顯著增加[35]。腎損害最常見的表現是腎小管酸中毒伴有低鉀性麻痹，多數患者較年輕，關節和干燥癥狀較輕[36]。高水平的血清總γ-球蛋白和血清β2-微球蛋白水平是pSS遠端腎小管性酸中毒的預測指標[37]。此外，抗SSA/Ro-52抗體，補體C3水平降低，低白蛋白血癥和貧血也與腎損傷顯著相關。因此，具有這些臨床特征的患者需要提早保持警惕[38]。

2.3 肺動脈高壓（PAH）預測 PAH是pSS嚴重的并發癥和死亡的主要原因之一。超聲心動圖篩查顯示，本病發病率并不低。由于pSS異質性而難以診斷，因此，許多pSS相關PAH患者可能被誤診為特發性PAH，從而失去了接受免疫抑制治療的機會。SATO等[39]回顧分析在最初被診斷為特發性PAH的25例患者中，5例在病程中被診斷為pSS，其中3例具有pSS的特征性體征，2例在初次評估時沒有任何pSS癥狀和體征，但在隨訪過程中其自身抗體呈陽性轉化，提示臨床醫生應仔細評估PAH，特別注意pSS的可能性。右心導管檢查（RHC）是診斷PAH的金標準，有研究采用RHC檢測29例pSS-PAH患者，結果發現，PAH是12例pSS的最初表現（41.4%），而呼吸急促是最常見的癥狀（100%），通過與無PAH的pSS比較，發現雷諾現象、高滴度RF、肝損傷和心包

積液4個獨立危險因素[40]。為了調查pSS-PAH的生存率和預后因素，一項長達8年的隊列研究招募了29例經RHC確診pSS-PAH患者，所有患者每3～6個月隨訪1次，結果發現，1年、3年和5年的總生存率分別為80.2%、74.8%和67.4%。預后的影響因素與pSS和PAH發病的時間相關，也與心臟指數（ < 21 min·m-1）相關，而使用免疫抑制劑有更好的生存率[41]。另一項長達10年的隊列研究調查了生存率和紅細胞分布寬度（RDW）的潛在聯系，隨訪了55例pSS-PAH患者，使用Cox比例風險回歸分析發現，RDW > 15%是不良預后的預測因素[42]。

2.4 肺間質病變（ILD）預測 ILD也是pSS較高死亡率的一種并發病。一項系統評價分析了1996年至2018年Pubmed數據庫的pSS-ILD病例，結果發現，pSS患者中有20%并發ILD，其5年生存率84%，很大一部分ILD患者無或僅有輕度干燥癥狀[43]。雖然普通間質性肺炎（UIP）是一個公認的特發性間質性肺炎的預后決定因素，但UIP是否也是PSS-ILD的預后因素呢？一項回顧性研究納入33例經病理證實的pSS-ILD患者，非特異性間質性肺炎（NSIP）22例，UIP 11例，通過Cox風險回歸模型分析發現，pSS-ILD患者五年存活率為87.3%，UIP與NSIP的預后無明顯差異[44]。多變量分析確定PaCO2、高分辨CT（HRCT）上的網狀異常程度和成纖維細胞灶的嚴重程度可作為pSS-ILD的預后影響因素。另一項研究發現，pSS-ILD患者5年和10年生存率是89.8%和79.0%，預后與年齡、血清KL-6水平（ > 800 U·mL-1）和用力肺活量之間存在顯著相關性，而胸部HRCT與預后無關[45]。此外，還有研究探討了pSS-ILD進展的相關特征，回顧性納入pSS-ILD和pSS非ILD患者各85例，結果發現，pSS-ILD以發熱、眼干和IgG升高為特征，紅細胞沉降率和UIP與pSS-ILD進展相關[46]。可見，pSS-ILD臨床并不少見，研究已經發現系列的疾病進展和預后預測指標，但還存在一些差異。

3 療效預測

同一疾病對同一藥物的反應存在差異，篩選出對治療反應好的患者進行針對性的個體化治療，可實現節約醫療資源和提高臨床療效的目的。一項雙盲安慰劑對照試驗對20例接受利妥昔單抗（RTX）治療的pSS進行了連續腮腺活檢，比較對RTX治療臨床有反應者和無反應的組織病理數據，結果發現，RTX治療后的淋巴細胞浸潤大大減少，并減少B細胞、GC和淋巴上皮病變;比較分析發現，基線時B細胞的中位數是預測治療反應的靈敏指標[47]。另一項研究觀察了西維美林療效的影響因素，比較30例pSS患者治療前后唾液的增加率，發現唾液腺破壞程度和MSG組織病理對唾液分泌功能有影響[48]。也有報道患有高球蛋白血癥的pSS對西維美林的治療反應差[49]，這為西維美林的應用提供了有用的預判信息。pSS合并嚴重血小板減少癥屬臨床難治性疾病，為了觀察治療反應的預測指標，XUE等[50]納入30例pSS合并嚴重血小板減少癥患者，治療后完全緩解者14例，部分緩解者7例，未緩解者9例。分析骨髓中的巨核細胞，經ROC曲線分析顯示，巨核細胞每玻片6.5個為臨床治療有效與無效的界值。此外，唾液腺的血管生成和回聲結構變化也被認為是監測pSS治療反應的一種手段[51]。

4 小結與展望

與普通人群相比，盡管pSS的總死亡率沒有增加;但有部分患者的死亡率會增加，如約5%～10%的pSS可累及腎臟，大約5%的患者會并發淋巴瘤，這些并發癥存在危及生命的風險。此外，pSS易繼發ILD、PAH等均值得高度關注[52]。盡管目前已經發現了一些疾病亞型和并發病的預測指標，但還存在自相矛盾的結論，比如HRCT對ILD預后的預測作用等。因此，應加強預測指標的評估，并在臨床中開展大樣本的驗證以去偽存真，結合人工智能進行建模，增強對pSS不良結局的預測能力，從而尋求最大的獲益。目前從臨床、生化和病理開展了少量的療效預測研究，但深入的分子機制研究明顯不足。只有闡明抗原靶點激活的途徑，了解不同患者亞群的病理生理過程，研發針對該途徑的藥物，才能針對特定亞型或發病機制提供特定療法[53]。

綜上所述，根據pSS臨床特征、自身抗體、血清學和組織病理等指標可以對疾病進展、不良結局和治療反應進行分層，可以預期在不久的將來，這些可能成為患者臨床評估的常規部分，同時可為特定藥物或治療方法篩選最適合的患者亞群，也可根據預估的不良風險選擇不同強度的治療，進而造福廣大的pSS患者。

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收稿日期：2021-07-09;修回日期：2021-08-10

基金項目：重慶市科技局項目（cstc2018jxjl130084，cstc2019jscx-dxwtBX0023）;重慶市衛健委重點項目（ZY201801009）

作者單位：重慶市中醫院，重慶 400021

通信作者：吳斌 重慶市江北區盤溪七支路6號，wuubinn@163.com，（023）67713784