補腎法治療類風濕關節炎的系統評價?

姚傳輝， 竇 丹， 徐才欽， 余新波， 王金平， 徐 愿△， 陶慶文△

(1.北京中醫藥大學， 北京 100029； 2.中日友好醫院中醫風濕病科，北京 100029；3.免疫炎性疾病北京市重點實驗室， 北京 100029)

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以侵蝕性、對稱性多關節炎為主要表現的自身免疫性疾病，常出現關節軟骨和骨破壞，最終可導致進展性的關節畸形和功能喪失[1]，而延緩骨破壞始終是RA治療的首要目標和難點。眾多名醫大家以補腎為基本大法治療RA，能夠顯著改善患者癥狀，延緩骨破壞進展，但目前仍缺乏循證醫學評價[2，3]。本研究旨在對補腎法治療RA的有效性與安全性進行系統評價及Meta分析，以期為中西醫協同治療RA提供循證醫學參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索時間為從建庫至2021年1月。以“補腎”“溫腎”“益腎”“腎虛”“肝腎不足”“肝腎虧虛”“肝腎陰虛”“類風濕關節炎”“類風濕性關節炎”“尪痹”“隨機”為中文檢索詞。中文數據庫以知網為例，檢索式如下(主題=類風濕關節炎 OR 主題=類風濕性關節炎 OR 主題=尪痹)AND(主題=補腎OR 主題=益腎 OR 主題=溫腎 OR 主題=腎虛 OR 主題=肝腎不足 OR 主題=肝腎虧虛 OR 主題=肝腎陰虛)AND(摘要=隨機)(模糊匹配)；以“tonifying kidney”“warming kidney” “kidney deficiency”“deficiency of liver and kidney”“yin deficiency of liver and kidney”“rheumatoid arthritis”“WangBi”“random*”為英文檢索詞，英文數據庫以Pubmed為例，檢索策略如下：#1 “Arthritis, Rheumatoid”[Mesh] ；#2 rheumatoid arthritis[Title/Abstract]；#3 “#1 or #2”；#4 (Tonifying the kidney[Title/Abstract]) OR (Warming the kidney[Title/Abstract]) OR (Kidney deficiency[Title/Abstract])；#5 “#3 and #4”；#6 random* [Title/Abstract]；#7 “#3 and #5 and #6”。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 補腎法治療RA的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，且隨機方法明確。

1.2.2 研究對象 診斷明確，符合1987年或2009 年美國風濕病學會(american college of rheumatology，ACR)制定的RA分類診斷標準[1]。

1.2.3 對照及干預措施 對照組采用以甲氨蝶呤為基礎用藥的常規西藥治療，治療組在對照組基礎上加用補腎方藥，2組納入樣本數均≥30例，治療時間均≥12周。

1.2.4 結局指標 1)總有效率：療效分為顯效、有效、改善和無效，主要臨床癥狀及實驗室指標改善率≥70%為顯效，改善率>50%為有效，改善率≥30%為改善，改善率<30%為無效，總有效率=(顯效+有效+改善)/總例數×100%[4]；2)炎性指標：血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C-反應蛋白(c-reactive protein，CRP)；3)骨破壞指標：25羥基維生素D(25 hydroxy vitamin D，25-OH-VD)、破骨細胞分化因子(osteoprotegerin，OPG)、核因子-κB受體激活劑配體(receptor activator for nuclear factor-κB ligand，RANKL)；4)不良反應發生率。

1.3 排除標準

非隨機對照試驗；文獻干預措施不符；文獻數據明顯錯誤；文獻存在重復發表；文獻全文無法獲取。

1.4 文獻篩選及數據提取

文獻管理使用 NoteExpress軟件，通過Excel表格進行數據提取。由2名研究員嚴格按照納排標準獨立篩選文獻，并對題目、第一作者、發表時間、隨機方法、樣本量、干預周期、干預措施、結局指標等臨床資料提取與錄入，交叉核對后若存在分歧則由第三方協助解決[5]。

1.5 質量評價

對納入研究運用Cochrane手冊推薦的偏倚風險評估工具進行方法學質量評價[5]。

1.6 統計學方法

Meta分析使用RevMan5.3軟件，二分類變量采用危險度比(relative risk，RR)，連續變量若結局指標單位相同則采用均數±標準差(mean difference，MD)，若單位不同則采用標準化均數差(standard mean difference，SMD)，計算95%置信區間(confidence interval，CI)作為統計量[6]。異質性分析采用x2檢驗，若(I2<50%，P>0.1)則無明顯組間異質性，選用固定效應模型(fixed effect model)進行Meta分析；若(I2≥50%，P≤0.1)則表明，組間存在較大異質性，利用亞組分析、敏感性分析等尋找異質性來源，如無法消除異質性則選用隨機效應模型(random effect model)進行Meta分析[4]，使用漏斗圖進行發表偏倚分析(n>20)。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

圖1示，共檢索文獻1099篇，剔除重復文獻581篇，經過閱讀標題和摘要排除396篇；通過閱讀全文，再次排除對照不合理、樣本量過少、干預時間過短等文獻99篇，最終納入文獻23篇[7-29]。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征

表1示，共納入23篇文獻，總計2338例患者，其中治療組1219例，對照組1119例。

表1 納入文獻基本特征比較

2.3 納入文獻的質量評價

圖2示，23個研究均為RCT研究，且均明確提及隨機方法(隨機數字表法或計算機隨機)，1個研究[15]提及分配隱藏方案，1個研究使用單盲[20]，余下研究未使用盲法；7個研究[10,13,15,20,22,26,28]詳細記錄了脫落情況；納入研究無選擇性結局報告；無其他偏倚。

圖2 納入文獻質量評價圖

2．4 Meta分析結果

2.4.1 補腎法治療RA有效率分析 圖3示，23個研究[7-29]均分析了補腎方藥對RA的有效率，異質性檢驗(P= 0.87，I2= 0%)，上述研究無明顯異質性，使用固定效應模型分析。圖4結果示，治療組對RA的有效率明顯優于對照組[RR= 1．22，95%CI(1.18，1.27)，P<0.00001]，組間比較差異有統計學意義。該指標漏斗圖顯示圖形對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小。

圖3 補腎法治療RA有效率的Meta分析森林圖

圖4 補腎法治療RA有效率漏斗圖

2.4.2 補腎法對RA炎性指標的影響 圖5示，19個研究[7-10,12-14,17-25,27-29]分析了治療前后ESR的變化，異質性檢驗(P<0.00001，I2= 84%)，上述研究存在較大異質性，逐一排除各納入研究，異質性檢驗無明顯變化，故使用隨機效應模型。結果顯示，治療組較對照組可明顯降低RA患者 ESR[MD =-7.31，95% CI(-9.03，-5.58)，P<0.00001]水平，組間比較差異有統計學意義。18個研究[7-10,12-14,18-25,27-29]分析了治療前后CRP的變化，異致性檢驗(P<0.00001，I2= 94%)，上述研究存在較大的異質性，逐一排除各納入研究，異質性檢驗無明顯變化，故使用隨機效應模型。圖6結果示，治療組較對照組可明顯降低RA患者CRP[MD=-5.92，95% CI(-7.47，-4.37)，P<0.00001]水平，組間比較差異有統計學意義。

圖5 補腎法對RA患者ESR影響的Meta分析森林圖

圖6 補腎法對RA患者CRP影響的Meta分析森林圖

2.4.3 補腎法對RA骨破壞指標的影響 圖7圖9示，4個研究[7，8,11，12]分析了治療前后25-OH-VD的變化，異質性檢驗(P<0.00001，I2= 90%)，上述研究存在較大異質性，使用隨機效應模型分析，結果顯示，治療組較對照組可顯著改善RA患者25-OH-VD水平[SMD=0.74，95% CI(0.17，1.31)，P=0.01]，組間比較差異有統計學意義。共有2個研究[16,26]分析了治療前后血清OPG的變化，異質性檢驗(P<0.00001，I2= 94%)，上述研究存在較大異質性，使用隨機效應模型分析，結果顯示，2組無明顯差異[MD=28.24，95% CI(-2.05，58.52)，P=0.07],尚不能確定治療組改善血清OPG水平優于對照組。共有2個研究[16,26]分析了治療前后血清RANKL的變化，異質性檢驗(P<0.00001，I2= 99%)，上述研究存在較大異質性，使用隨機效應模型分析，結果顯示，2組無明顯差異[MD=-44.42，95% CI(-127.89，39.06)，P=0.30],尚不能確定治療組改善血清RANKL水平優于對照組。

圖8 補腎法對RA血清OPG影響的Meta分析森林圖

圖9 補腎法對RA血清RANKL影響的Meta分析森林圖

2.4.4 補腎法治療RA不良反應發生率分析 圖10示，15個研究[7,9-11,13,15,17,20-23,25，26,28，29]分析了不良反應發生情況，合并分析顯示上述研究無明顯異質性(P= 0.51，I2= 0%)，使用固定效應模型，結果顯示，治療組不良反應發生率明顯低于對照組[RR= 0.43，95% CI(0．33，0.54)，P<0.00001]，組間比較差異有統計學意義。

圖10 補腎法治療RA不良反應發生率的Meta分析森林圖

3 討論

RA屬于中醫學“尪痹”范疇，其病機為腎氣素虧，外受風寒濕熱之氣邪氣內伏再感而發，或直侵入腎入骨發為尪痹[30]。作為臨床生物學標志物，CRP和ESR常用于評估RA患者的一般炎癥狀態，是監測疾病活動、判斷關節損傷預后的有用標志[31，32]。25-OH-VD可以促進鈣鹽沉積、骨鈣循環[33]。

本次系統評價主要研究補腎方藥治療RA的有效性、安全性及對ESR、CRP、25-OH-VD、血清OPG、血清RANKL水平的影響。結果顯示，在甲氨蝶呤治療的基礎上聯合補腎方藥，能顯著提高有效率，降低ESR、CRP，提高25-OH-VD水平，然而在血清OPG、RANKL方面無明顯差異。這可能與納入文獻數量過少有關。在不良反應方面，治療組前三位分別為胃腸道反應、肝功能異常、皮疹，對照組前三位為胃腸道反應、肝功能異常、白細胞下降，治療組不良反應發生率明顯低于對照組，表明補腎方藥耐受性較好，臨床應用具有較高的安全性，充分顯示了補腎法在RA治療中的優勢與可行性。

本研究存在高質量文獻較少、補腎法評價RA骨破壞方向的研究仍處于起步階段，臨床試驗過少且評價指標不一等局限性；所納入的研究雖都運用補腎法，但用藥方面仍有區別，對結果可能存在一定的影響。后期仍有待于更多高質量、大樣本、多中心的臨床試驗，進一步支持與完善本研究的結局。