芎芪醒腦方對輕、中度阿爾茨海默病患者臨床療效及血清炎癥因子的影響?

楊淑荃， 范德輝， 盧桂梅， 袁智先， 蘇美意， 張振寧， 林 穎， 唐 明

(1.廣州中醫藥大學研究生院，廣州 510405； 2.廣東省第二中醫院，廣州 510095)

阿爾茨海默病(alzheimer’s disease, AD)約占老年癡呆的50%～75%，主要表現為認知功能減退、精神行為異常及生活自理能力受限[1]。1項國際研究預測，截至2050年受AD影響的人數將達1.14億[2]。目前AD的治療藥物應用最廣泛的是膽堿酯酶抑制劑，如多奈哌齊能減少乙酰膽堿分解，增強神經沖動傳遞，但不良反應較多，且5 mg/d的劑量只對AD早中期有效，不能阻止AD病情進展。同時AD新藥研發時間長、成本高，且血腦屏障的保護作用一般藥物分子難以進入顱內[3]。中藥復方因安全有效、多環節、多途徑的治療特點，對于防治AD具有獨特優勢[4]。盧桂梅教授是第四批全國名老中醫藥學術經驗傳承工作指導老師，其辨證精準、用藥靈活，自擬芎芪醒腦方用于治療AD取得良好療效。有研究表明，炎癥反應在AD早期階段至關重要[5]。筆者結合自身臨床實踐及AD病理機制，觀察芎芪醒腦方對輕、中度AD患者的臨床療效及血清炎癥因子的影響，現報道如下。本研究經廣東省第二中醫院醫學倫理委員會批準并監督，粵二中醫(2017)倫審第023號。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取廣東省第二中醫院2018年9月至2019年12月康復科門診及住院部收治的70例輕、中度AD患者為研究對象。患者首次就診時按隨機數字表法將患者分為觀察組36例和對照組34例。經過培訓的專業人員不參與研究過程的隨機分組和臨床治療，只負責病例資料的記錄評估、數據分析等。觀察組男21例，女15例；年齡58～79歲，平均年齡(68.37±15.20)歲；病程6個月～4年，平均病程(2.71±0.84)年；AD輕度19例，中度17例；文盲5例，小學13例，中學及以上18例；臨床癡呆評定量表(clinical dementia rating, CDR)評分(1.87±0.95)分。對照組男20例，女14例；年齡56～80歲，平均年齡(67.02±16.13)歲；病程8個月～5年，平均病程(2.84±0.79)年；AD輕度18例，中度16例；文盲3例，小學12例，中學及以上19例；CDR評分(1.92±0.86)分。2組基線特征比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

西醫診斷標準參照2011年美國衰老研究所和阿爾茨海默病學會(NIA-AA)[6]、2018年中國醫師協會神經內科醫師分會認知障礙疾病專業委員會制定的《中國癡呆與認知障礙診治指南》(簡稱2018指南)[7]中AD的相關標準制定。中醫診斷標準(腎虛髓減、氣虛血瘀型)參照2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]制定。主癥：智能減退，腰膝酸軟，倦怠思臥。次癥：表情呆板、思維遲鈍，善驚易恐，腦轉，耳鳴或有幻聽，面頰潮紅，小便失禁，大便自遺，舌紅、少苔，脈細數。主癥具備2項(智能減退必備)，次癥至少具備2項以上。

1.3 納入標準

符合上述中西醫診斷標準；病程≥6個月，年齡55～80歲；簡易精神狀態檢查量表評分(mini-mental state examination, MMSE)10～26分，<17分(文盲)、20分(小學)、24分(中學及以上)[10]；CDR=1.0, 2.0；日常生活能力量表(activity of daily living scale, ADL)>22分[11]；Hachinski缺血指數量表≤4分；Hamilton抑郁量表≤17分；患者有能夠進行測試的視力和聽力；患者及家屬知情同意。

1.4 排除標準

重度AD或其他理化因素誘發AD；有明確的腦血管疾病；老年精神分裂癥；有嚴重內科疾病，如惡性腫瘤、出血性疾病；合并嚴重胃、十二指腸疾病影響藥物吸收者；過敏體質且對本試驗藥物過敏或難以耐受者；依從性差，不遵守本研究相關規定；近期使用過對本研究有干擾作用的藥物；無可靠陪護。

1.5 治療方法

基礎治療：2組調控血壓、血糖、血脂、同型半胱氨酸水平等對癥處理。結合必要的康復措施，如記憶力、語言訓練等，每次60 min，每日1次，連續6 d為1個療程，間隔休息1 d，治療8周。

對照組：基礎治療+多奈哌齊片口服(衛材(中國)藥業有限公司，批準文號5 mg國藥準字H20050978，10 mg國藥準字H20070181)，前4周每日5 mg，后4周每日10 mg，20∶00服用。

觀察組：基礎治療+芎芪醒腦方顆粒沖服。藥物組成：黃芪、丹參、黨參各30 g，熟地、女貞子各20 g，川芎10 g，赤芍、地龍各15 g，僵蠶12 g，田三七、全蝎各6 g，蜈蚣2條并隨癥加減用藥[11]，中藥統一采用廣東一方制藥有限公司出產的配方顆粒。囑患者將配好的中藥顆粒熱水沖服400 ml，于9∶00和20∶00分2次服用，每日1劑，連服8周。

1.6 觀察指標

①智能變化：1)MMSE，包括定向力、即刻記憶、注意力及計算力、回憶能力、語言功能等，正常、輕度、中度、重度分別為27～30、21～26、10～20、<10分[9]；2)AD認知評定量表(alzheimer's disease assessment scale-cognitive subscale, ADAS-Cog)，包括詞語回憶、執行指令、定向力、語言表達、注意力等項目共75分，大于15.5分為異常[12]。

②日常生活能力：ADL，14項56分，完全正常、不同程度的功能下降、明顯的功能障礙，依次為<16分、16～22分、>22分[10]。

③精神行為變化：神經精神癥狀問卷(neuropsychiatric inventory questionnaire, NPI)，12個亞項，每項附3個問題，由輕到重依次為0～3分、0～2分、0～5分共120分[13]。

④血清炎癥因子：采用酶聯免疫吸附法檢測血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素-4、6、10(IL-4、IL-6、IL-10)含量。試劑盒購于廣州欣博盛生物科技有限公司，嚴格按照說明書操作。

⑤不良反應：治療前后患者行血常規、尿常規、肝腎功能及心電圖檢查，臨床醫生判定患者服藥后反應。

1.7 療效標準

臨床療效評定以MMSE改善率進行療效分級。MMSE改善率=(治療后評分-治療前評分)/治療后評分×100%[14]，顯效、有效、無效，改善率依次為>20%、10%～20%、<10%，總有效率=顯效率+有效率。

1.8 統計學方法

2 結果

2.1 2組臨床療效比較

表1示，2組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，觀察組優于對照組。

表1 2組臨床療效比較[例(%)]

2.2 2組各量表評分比較

表2示，與治療前比較，觀察組治療4周后和治療8周后、對照組治療8周后的MMSE升高(P<0.05)，ADAS-Cog、ADL、NPI降低(P<0.05)。與對照組比較，觀察組治療4周后和治療8周后的MMSE升高(P<0.05)。

表2 2組各量表評分比較分)

2.3 2組血清炎癥因子比較

表3示，與治療前比較，2組治療4周后和治療8周后TNF-α、IL-6降低(P<0.05)，IL-4、IL-10升高(P<0.05)。與對照組比較，觀察組治療4周后和治療8周后 TNF-α、IL-6降低(P<0.05)，IL-4、IL-10升高(P<0.05)。

表3 2組炎癥因子數比較

2.4 不良反應比較

觀察組出現頭暈1例，惡心1例，食欲下降1例，總不良反應率8.33%(3/36)。對照組出現頭暈2例，惡心2例，乏力1例，失眠1例，食欲下降2例，總不良反應率23.53%(8/34)，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)，觀察組明顯低于對照組。

3 討論

2018指南[7]A級推薦AD患者選用膽堿酯酶抑制劑治療。目前多奈哌齊片最常用，并取得較理想的療效[15]。本研究中，5 mg/d的多奈哌齊治療4周后，MMSE、ADAS-Cog、ADL、NPI無明顯變化，而繼續以10 mg/d的多奈哌齊治療4周后，MMSE升高，ADAS-Cog、ADL、NPI降低，可能與其加量有關。其藥品說明書2018年7月24日修訂指出，根據多奈哌齊抑制乙酰膽堿水解的作用機制推測，隨著病程進展，功能完整的膽堿神經元逐漸減少，多奈哌齊的作用可能減弱；持續24周的臨床試驗也顯示，10 mg/d的治療劑量(以往大多為5 mg/d)可有效改善中重度AD患者的認知功能。西醫治療AD局限于單一的病理過程，并不能阻止AD病情進展且不良反應較多。中藥具有多靶點、多系統的治療優勢，開發出高效低毒的AD中藥復方有較大的發展空間[16]。

AD屬于中醫學“癡呆”“善忘”“癲證”等范疇，大多本虛標實。腎虛為本，精髓不足，腦海空虛，清竅失養；腎氣不足，血行緩慢，氣虛血瘀，干擾清竅。芎芪醒腦方補氣益腎、活血祛瘀。方中黃芪、黨參補氣以生血、益氣以行血，熟地、女貞子滋腎陰、填腎精，丹參、赤芍、川芎、田三七活血祛瘀，地龍、僵蠶、全蝎、蜈蚣走竄通絡。本方攻補兼施，補而不滯，補中有通。近年來AD的炎癥機制備受重視[17]，也有研究表明中藥復方可以調節AD炎癥因子數[18]。TNF-α、IL-6是常見的促炎細胞因子，IL-4、IL-10是常見的抗炎細胞因子[19]。動物實驗發現，黃芪甲苷對腦缺血再灌注大鼠具有抗炎抗衰老的生物活性，可減少TNF-α、IL-6數量[20]；富硒女貞子粗多糖可提高小鼠IL-4生成水平，從而增強免疫功能[21]；赤芍能下調糖尿病腎病大鼠腎臟TNF-α的表達[22]；川芎揮發油顯著抑制脂多糖致血管認知障礙小鼠TNF-α的表達[23]；丹參莖葉酚酸組分能降低潰瘍性結腸炎模型小鼠IL-6數量[24]。本研究中，觀察組ADAS-Cog、ADL、NPI治療后較治療前明顯降低，且治療4周和8周后的MMSE較對照組明顯升高，表明芎芪醒腦方對輕、中度AD患者有較好的臨床療效，能改善AD患者的認知功能、日常生活自理能力及精神行為狀態。與對照組比較，觀察組治療4周后和8周后的IL-4、IL-10升高，TNF-α、IL-6降低，表明芎芪醒腦方的作用機制可能與調節血清炎癥因子有關。

臨床上，西醫往往待AD完全診斷明確后給予藥物治療，但2018指南[8]指出，AD起病隱匿、病程緩慢、進行性加重，若早期干預能體現中醫治未病思想[25]，能否減少AD發病率、阻止病情惡化，需要中醫藥研究者進一步發掘中醫藥預防優勢。本研究只納入輕、中度AD患者，其遠期療效如何有待完善。