基于年齡、遠端轉移情況、病理學分型分析非小細胞肺癌患者的預后

王秋桐，周瑋瑋，安躍震，劉穎，王明，趙瑞

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，2020年癌癥統計報告指出，肺癌發病率僅次于乳腺癌，而死亡人數依舊高居全球榜首，達180萬人［1］。原發性肺癌以非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）為主（占85%），近年來，雖然NSCLC的早期診斷、靶向治療、免疫治療等方式提高了患者的生存率，但肺癌患者總體預后仍較差，轉移性肺癌5年總體生存率約為19%，晚期（ⅢB～Ⅳ期）NSCLC患者5年生存率低于5%［2］。在中國，NSCLC發病率和死亡率均列首位，而局部復發和遠端轉移是NSCLC患者高死亡率的主要原因［3］，其中遠端轉移主要有骨轉移、腦轉移、肺轉移、肝轉移和淋巴結轉移，以腦轉移較為常見［4］。SONG等［5］研究顯示，NSCLC骨轉移患者預后的主要影響因素包括肺癌病理亞型和肝轉移，且年齡與預后有關。CHEN等［6］還指出，年齡是NSCLC患者預后的獨立影響因素，且與遠端轉移存在相關性。NSCLC患者預后與臨床病理特征密切相關，如腫瘤分期［6］、病理學分型［7］、腫瘤原發位置［8］等。目前通過大樣本量數據分析年齡、遠端轉移情況、病理學分型與NSCLC患者預后關系的研究較少。本研究回顧性納入23 731例NSCLC患者，并基于年齡、遠端轉移情況、病理學分型分析NSCLC患者的生存情況，以期為臨床診療NSCLC提供參考依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2015—2020年滄州市中心醫院腫瘤科、呼吸科、心胸外科收治的NSCLC患者23 731例為研究對象。納入標準：（1）符合《原發性肺癌診療規范（2018年版）》［9］中NSCLC的診斷標準，且經鏡檢確定了病理學分型；（2）年齡≥18歲；（3）病歷資料完整；（4）遵循國際疾病腫瘤學分類第三版（International Classification of Diseases for Oncology Third Edition，ICD-O-3）［10］要求，病理學分型為腺癌、鱗癌或大細胞癌；（5）術后生存期＞1個月。排除標準：NSCLC不是第一原發性腫瘤。

1.2 資料收集 收集患者臨床資料，包括性別、年齡、病變側別、腫瘤原發部位、組織學分級、T分期、N分期、M分期、外科手術情況、放療情況、化療情況、遠端轉移情況、病理學分型。其中T、N、M分期符合美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）制定的第7版TNM分期標準［11］。從患者確診NSCLC到發生終點事件（死亡）或2020-12-31記為患者的總生存期，統計患者預后指標，包括中位生存期（median survival time，mST）、1年生存率、3年生存率。

1.3 統計學方法 使用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；NSCLC患者預后影響因素分析采用多因素Cox回歸分析；利用Graphpad Prsim軟件、采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存曲線間的比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 23 731例患者中，最終死亡18 231例（76.82%），其中15 927例死于肺癌。不同性別、病變側別、腫瘤原發部位、組織學分級、T分期、N分期、M分期、外科手術情況、放療情況、化療情況、遠端轉移情況、病理學分型患者生存率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；不同年齡患者生存率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 不同臨床資料患者生存率比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of survival rates of patients with different clinical data

2.2 NSCLC患者預后影響因素的多因素Cox回歸分析 以性別（賦值：男=1，女=2）、年齡（賦值：＜50歲=1，50～65歲=2，＞65歲=3）、病變側別（賦值：左側=1，右側=2，雙側=3）、腫瘤原發部位（賦值：主支氣管=1，肺上葉=2，肺中葉=3，肺下葉=4，其他=5）、組織學分級（賦值：Ⅰ級=1，Ⅱ級=2，Ⅲ級=3，Ⅳ級=4）、T分期（賦值：T0期=1，T1期=2，T2期=3，T3期=4，T4期=5，Tx期=6）、N分期（賦值：N0期 =1，N1期 =2，N2期 =3，N3期 =4，Nx期=5）、M分期（賦值：M0期=1，M1期=2）、外科手術情況（賦值：是=1，否=2）、放療情況（賦值：是=1，否=2）、化療情況（賦值：是=1，否=2）、遠端轉移情況（賦值：僅骨轉移=1，僅腦轉移=2，僅肝轉移=3，僅肺轉移=4，僅淋巴結轉移=5，其他=6）、病理學分型（賦值：腺癌=1，鱗癌=2，大細胞癌=3）為自變量，NSCLC患者預后為因變量（賦值：生存=1，死亡=2），進行多因素Cox回歸分析，結果顯示，＜50歲、50～65歲、M分期、外科手術、僅腦轉移、僅淋巴結轉移、鱗癌是NSCLC患者預后的影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 NSCLC患者預后影響因素的多因素Cox回歸分析Table 2 Multivariate Cox regression analysis of prognostic factors in patients with NSCLC

2.3 ＜50歲、50～65歲、＞65歲患者預后比較＜50歲、50～65歲、＞65歲患者mST分別為14.00〔95%CI（12.53，15.47）〕、13.00〔95%CI（12.59，13.41）〕、13.00〔95%CI（12.62，13.38）〕 個 月，1年 生 存 率 分 別 為52.40%（622/1 187）、50.44%（4 570/9 060）、49.60%（6 688/13 484），3年生存率分別為16.51%（196/1 187）、13.85%（1 255/9 060）、12.65%（1 706/13 484）。＜50歲患者7年累積生存率高于50～65歲、＞65歲患者，差異有統計學意義（χ2值分別為7.846、14.32，P值分別為0.005、＜0.001）；50～65歲患者7年累積生存率高于＞65歲患者，差異有統計學意義（χ2=4.334，P=0.037），見圖1。

圖1 ＜50歲、50～65歲、＞65歲患者生存曲線Figure 1 Survival curve of patients＜ 50 years old，50-65 years old，＞65 years old

2.4 僅骨轉移、僅腦轉移、僅肝轉移、僅肺轉移、僅淋巴結轉移患者預后比較 僅骨轉移、僅腦轉移、僅肝轉移、僅肺轉移、僅淋巴結轉移患者mST分別為5.00〔95%CI（4.77，5.23）〕、6.00〔95%CI（5.71，6.29）〕、4.00〔95%CI（3.68，4.32）〕、6.00〔95%CI（5.63，6.37）〕、6.00〔95%CI（5.63，6.37）〕個月，1年生存率分別為 24.42%（1 003/4 108）、28.29%（1 263/4 464）、16.42%（206/1 254）、29.04%（817/2 813）、26.05%（447/1 716），3年生存率分別為3.75%（154/4 108）、4.48%（200/4 464）、1.52%（19/1 254）、4.05%（114/2 813）、3.50%（60/1 716）。僅骨轉移患者7年累積生存率低于僅腦轉移、僅肺轉移、僅淋巴結轉移患者，高于僅肝轉移患者，差異有統計學意義（χ2值分別為 18.530、23.280、5.371、39.120，P值分別為＜0.001、＜0.001、0.020、＜0.001）；僅腦轉移患者7年累積生存率高于僅肝轉移患者，差異有統計學意義（χ2=86.230，P＜0.001）；僅腦轉移患者與僅肺轉移、僅淋巴結轉移患者7年累積生存率比較，差異無統計學意義（χ2值分別為1.006、0.997，P值分別為0.316、0.318）；僅肝轉移患者7年累積生存率低于僅肺轉移、僅淋巴結轉移患者，差異有統計學意義（χ2值分別為89.940、51.870，P值分別為＜0.001、＜0.001）；僅肺轉移患者與僅淋巴結轉移患者7年累積生存率比較，差異無統計學意義（χ2=3.106，P=0.078）。

（續表1）

2.5 腺癌、鱗癌、大細胞癌患者預后比較 腺癌、鱗癌、大細胞癌患者mST分別為13.00〔95%CI（12.60，13.40）〕、13.00〔95%CI（12.61，13.39）〕、8.00〔95%CI（6.75，9.25）〕個月，1年生存率分別為50.86%（6 671/13 116）、49.59%（5 078/10 239）、34.84%（131/376），3年 生 存 率 分 別 為 14.01%（1 838/13 116）、12.46%（1 276/10 239）、11.44%（43/376）。腺癌患者7年累積生存率高于鱗癌、大細胞癌患者，差異有統計學意義（χ2值分別為3.878、46.120，P值分別為0.049、＜0.001）；鱗癌患者7年累積生存率高于大細胞癌患者，差異有統計學意義（χ2=43.030，P＜0.001），見圖2。

圖2 腺癌、鱗癌、大細胞癌患者生存曲線Figure 2 Survival curve of patients with adenocarcinoma，squamous cell carcinoma and large cell carcinoma

3 討論

近十年來，肺癌診療手段的革新使NSCLC患者預后有了明顯改變，尤其是腺癌和鱗癌患者的總體生存時間明顯延長［12］。但NSCLC患者往往確診即晚期，且伴隨不同程度的遠端轉移，造成其預后較差。肺癌遠端轉移過程較復雜，從癌細胞離開原發灶、侵入血管和淋巴系統，再到癌細胞進入遠端器官生長，整個過程均與癌細胞生物學特性存在關聯［13］。年齡作為影響人體生理功能和治療效果及耐受性的關鍵因素之一，相關研究指出，年齡是影響NSCLC患者預后的獨立影響因素［14-16］，肺癌不同遠端轉移情況［17-18］和病理學分型［19］也與肺癌患者預后存在密切聯系。

本研究多因素Cox回歸分析結果顯示，＜50歲、50～65歲是NSCLC患者預后的影響因素；生存曲線分析結果顯示，＜50歲患者7年累積生存率高于50～65歲、＞65歲患者，50～65歲患者7年累積生存率高于＞65歲患者。分析原因，老年（＞65歲）NSCLC患者預后較差與自身生理儲備降低，對化療、免疫治療等耐受程度和治療獲益較小及治療毒性、死亡風險增加有關。HSU等［20］指出，高齡（＞80歲）患者相較于低齡（≤65歲）患者接受一線化療的概率更低（12.3%比40.9%，P＜0.001）；WONG等［21］研究也提示，老年組患者（≥75歲）積極接受外科手術和放療的概率低于低齡組（＜55歲）。還有一種關于年齡與預后的解釋，接受靶向治療的患者中，＞70歲患者生存期明顯短于＜50歲和50～59歲患者；非靶向治療的患者中，不同年齡患者的生存期無差異（P=0.41），可能是由于在青年（＜50歲）患者中，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）等可靶向的基因組改變頻率比老年患者（＞70歲）高（P＜0.01），也可能與青年患者的合并癥和功能障礙發生率較低有關［22］。

本研究結果顯示，僅肺轉移患者mST為6.00〔95%CI（5.63，6.37）〕個月，1年生存率為29.04%，這可能與人體呼吸功能儲備有關。僅腦轉移患者mST為6.00〔95%CI（5.71，6.29）〕個月，1年生存率為28.29%，且僅腦轉移是NSCLC患者預后的影響因素，提示NSCLC僅腦轉移患者預后較差，臨床需積極篩查與治療。既往研究顯示，年齡＜60歲的肺癌患者更容易發生腦轉移，其腦轉移風險高達44%，而且治療失敗率較高，與老年（＞60歲）患者相比，年輕患者腦轉移時間也明顯縮短（19.5個月比13.5個月）［23-25］。僅骨轉移患者mST為5.00〔95%CI（4.77，5.23）〕個月，1年生存率為24.42%，其生存率低于僅腦轉移患者、僅肺轉移患者和僅淋巴結轉移患者，可能與近年來NSCLC腦轉移治療手段和療效逐步提升有關。再者，也可能與NSCLC骨轉移患者生存狀態的影響因素（如是單發性骨轉移還是多發性骨轉移、是否合并病理性骨折）有關。YANG等［26］研究指出，肺癌患者淋巴結轉移發生率僅次于肝轉移，預后也較差。本研究結果顯示，僅淋巴結轉移是NSCLC患者預后的影響因素，CHEN等［27］研究也得出肺癌腦轉移患者淋巴結轉移是其死亡的獨立危險因素〔OR=2.43，95%CI（1.76，3.36），P＜0.001〕。TAMURA等［28］和WU等［29］研究發現，NSCLC肝轉移患者預后很差，且無肝轉移的NSCLC患者無進展生存期（progress free survival，PFS）明顯長于有肝轉移的NSCLC患者（11.2個月比6.7個月，P＜0.001），尤其是肺腺癌患者（6.3個月比2.5個月，P＜0.001）。本研究結果顯示，僅肝轉移患者7年累積生存率低于僅骨轉移、僅腦轉、僅肺轉移、僅淋巴結轉移患者，與既往研究結果［30］一致，提示雖然肝轉移在NSCLC遠端轉移中發生率較低，但患者預后極差，臨床需高度關注。

本研究生存曲線分析結果顯示，腺癌患者7年累積生存率高于鱗癌、大細胞癌患者，與LOPEZ GUERRA等［31］研究結果一致，但CHANSKY等［32］卻指出鱗癌患者的預后優于腺癌患者，而PURI等［33］認為腺癌和鱗癌患者預后并無明顯差異，這可能與納入研究對象的生存情況和樣本量不同有關，而本研究樣本量較大，較既往研究［31-33］更有說服力。本研究結果顯示，鱗癌患者7年累積生存率高于大細胞癌患者，鱗癌是NSCLC患者預后的影響因素，雖然鱗癌在臨床發病率低于腺癌，仍需多關注鱗癌患者的預后。

此外，本研究結果顯示，M分期、外科手術是NSCLC患者預后的影響因素，提示對于NSCLC患者預后預測，要從年齡等多個因素進行綜合考慮和評估。

綜上所述，NSCLC患者預后的影響因素眾多，包括＜50歲、50～65歲、M分期、外科手術、僅腦轉移、僅淋巴結轉移、鱗癌。＜50歲患者預后最好，其次是50～65歲患者，＞60歲患者預后最差；僅腦轉移、僅肺轉移、僅淋巴結轉移患者預后較好，其次是僅骨轉移患者，僅肝轉移患者預后最差；腺癌患者預后最好，其次是鱗癌患者，大細胞癌患者預后最差。但本研究僅從年齡、遠端轉移情況、病理學分型的角度分析NSCLC患者的預后，難免造成一定的偏倚，還需要前瞻性研究進一步證實本研究結論。

作者貢獻：王秋桐、周瑋瑋、趙瑞進行文章的構思與設計、研究的實施與可行性分析、統計學處理；王秋桐撰寫與修訂論文；安躍震、劉穎、王明進行數據收集、整理；王秋桐、劉穎、趙瑞進行結果的分析與解釋；趙瑞負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。