FDA連續(xù)制造對(duì)中藥智能制造的借鑒和思考

孫 昱，徐 敢，文海若

·藥事管理·

FDA連續(xù)制造對(duì)中藥智能制造的借鑒和思考

孫 昱1，徐 敢2*，文海若3*

1. 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 藥品審評(píng)中心，北京 100022 2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 102248 3. 中國(guó)食品藥品檢定研究院，北京 100050

通過(guò)了解美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）的《連續(xù)制造的質(zhì)量考慮指導(dǎo)原則》，結(jié)合片劑連續(xù)制造、中藥智能制造的研究進(jìn)展以及智能制造相關(guān)的方法進(jìn)展，探索中藥智能制造的分級(jí)研究思路。建議中藥智能制造從3個(gè)層次進(jìn)行研究：（1）中藥智能制造的總體研究，從中藥智能制造的全過(guò)程質(zhì)量控制角度考慮其質(zhì)量控制的注意事項(xiàng)。如生產(chǎn)過(guò)程的關(guān)注點(diǎn)、控制策略、工藝驗(yàn)證、擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模（如適用）、將已有生產(chǎn)工藝橋接到智能制造（如適用）。（2）中藥智能制造的共性技術(shù)方法研究，如過(guò)程分析技術(shù)研究、數(shù)字化研究、建模研究、基于模型的實(shí)時(shí)反饋研究、自適應(yīng)控制研究。（3）中藥固體口服制劑智能制造的研究。

智能制造；連續(xù)制造；過(guò)程分析技術(shù)；數(shù)字化；建模；自適應(yīng)控制

《中華人民共和國(guó)國(guó)民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展第十四個(gè)五年規(guī)劃和2035年遠(yuǎn)景目標(biāo)綱要》[1]指出：“深入實(shí)施智能制造和綠色制造工程，發(fā)展服務(wù)型制造新模式，推動(dòng)制造業(yè)高端化、智能化、綠色化。培育先進(jìn)制造業(yè)集群，推動(dòng)集成電路、航空航天、船舶與海洋工程裝備、機(jī)器人、先進(jìn)軌道交通裝備、先進(jìn)電力裝備、工程機(jī)械、高端數(shù)控機(jī)床、醫(yī)藥及醫(yī)療設(shè)備等產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展”。2015年國(guó)務(wù)院發(fā)布的《中國(guó)制造2025》[2]指出：“著力發(fā)展智能裝備和智能產(chǎn)品，推進(jìn)生產(chǎn)過(guò)程智能化”“發(fā)展針對(duì)重大疾病的化學(xué)藥、中藥、生物技術(shù)藥物新產(chǎn)品，重點(diǎn)包括新機(jī)制和新靶點(diǎn)化學(xué)藥、抗體藥物、抗體偶聯(lián)藥物、全新結(jié)構(gòu)蛋白及多肽藥物、新型疫苗、臨床優(yōu)勢(shì)突出的創(chuàng)新中藥及個(gè)性化治療藥物”。2016年工業(yè)和信息化部、財(cái)政部發(fā)布的《智能制造發(fā)展規(guī)劃（2016—2020年）》[3]指出：“智能制造是基于新一代信息通信技術(shù)與先進(jìn)制造技術(shù)深度融合，貫穿于設(shè)計(jì)、生產(chǎn)、管理、服務(wù)等制造活動(dòng)的各個(gè)環(huán)節(jié)，具有自感知、自學(xué)習(xí)、自決策、自執(zhí)行、自適應(yīng)等功能的新型生產(chǎn)方式”。2018年工業(yè)和信息化部發(fā)布的《國(guó)家智能制造標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)指南（2018年版）》[4]指出：“針對(duì)傳統(tǒng)制造業(yè)關(guān)鍵工序自動(dòng)化、數(shù)字化改造需求，推廣應(yīng)用數(shù)字化技術(shù)、系統(tǒng)集成技術(shù)、智能制造裝備，提高設(shè)計(jì)、制造、工藝、管理水平，努力提升發(fā)展層次，邁向中高端”。

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）是美國(guó)衛(wèi)生與公共服務(wù)部的一個(gè)機(jī)構(gòu)，通過(guò)確保人用和獸用藥物、疫苗和其他生物制品以及醫(yī)療器械的安全性、有效性和安全性來(lái)保護(hù)公眾健康。該機(jī)構(gòu)還負(fù)責(zé)國(guó)家食品、化妝品、膳食補(bǔ)充劑、釋放電子輻射的產(chǎn)品以及管制煙草產(chǎn)品的安全。FDA在《2021年FDA推進(jìn)監(jiān)管科學(xué)：監(jiān)管科學(xué)的重點(diǎn)領(lǐng)域》[5]中指出：“先進(jìn)制造可以應(yīng)用智能制造的概念，采用自動(dòng)化、數(shù)字化和人工智能來(lái)簡(jiǎn)化生產(chǎn)方法，收集更多的過(guò)程控制數(shù)據(jù)，并最終使用智能算法來(lái)自適應(yīng)地控制生產(chǎn)/產(chǎn)品放行，或做出生產(chǎn)/產(chǎn)品放行的決策”。先進(jìn)制造是新醫(yī)療產(chǎn)品制造技術(shù)的統(tǒng)稱(chēng)，可以改善藥品質(zhì)量，解決藥品短缺問(wèn)題并加快產(chǎn)品上市時(shí)間，其示例包括連續(xù)制造和3D打印，其特點(diǎn)是整合新穎的技術(shù)方法；以新的方式使用已建立的技術(shù)；在沒(méi)有充分經(jīng)驗(yàn)的新領(lǐng)域應(yīng)用生產(chǎn)方法[6]。智能制造是以網(wǎng)絡(luò)、人為因素、物理空間等新興信息技術(shù)為基礎(chǔ)，整合智能決策、流程、操作、資源，提升性能和技術(shù)能力的一種方式[7]。FDA對(duì)連續(xù)制造的定義為由一系列2個(gè)或2個(gè)以上的單元操作（系統(tǒng)）組成的集成過(guò)程，在這一過(guò)程中，輸入物料在過(guò)程中不斷地被輸入和轉(zhuǎn)化，加工后的輸出物料不斷地從系統(tǒng)中被移出[8]。

先進(jìn)制造、智能制造、連續(xù)制造3個(gè)概念的相關(guān)分析如下：先進(jìn)制造的示例中包含連續(xù)制造；智能制造與連續(xù)制造存在共同之處，即均采用自動(dòng)化、數(shù)字化和人工智能來(lái)簡(jiǎn)化生產(chǎn)方法，二者的不同之處在于連續(xù)制造強(qiáng)調(diào)了制造過(guò)程中生產(chǎn)物料的持續(xù)輸入、加工和輸出。目前應(yīng)用了連續(xù)制造方式生產(chǎn)獲批的小分子藥物有7種[9-10]，見(jiàn)表1。連續(xù)制造獲批藥品的劑型大多為片劑，也有顆粒劑。本文通過(guò)了解FDA發(fā)布的《連續(xù)制造的質(zhì)量考慮指導(dǎo)原則》，結(jié)合片劑連續(xù)制造和中藥智能制造的研究進(jìn)展，以及智能制造相關(guān)的方法進(jìn)展，探討中藥智能制造的分級(jí)研究思路。

1 《連續(xù)制造的質(zhì)量考慮指導(dǎo)原則》概述

FDA認(rèn)為連續(xù)制造是指不斷地將輸入物料進(jìn)行輸入并轉(zhuǎn)化，以及加工后的輸出物料不斷地從系統(tǒng)中移除的過(guò)程。連續(xù)制造可以改善藥品的制造，如使用一種步驟更少、加工時(shí)間更短的集成工藝；占用空間較小的設(shè)備；支持增強(qiáng)的開(kāi)發(fā)方法［如質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（quality by design，QbD）］、過(guò)程分析技術(shù)（process analytical technology，PAT）和模型的使用；實(shí)時(shí)監(jiān)控產(chǎn)品質(zhì)量；并提供靈活的操作，允許規(guī)模擴(kuò)大、規(guī)?？s小和規(guī)模外擴(kuò)，以適應(yīng)不斷變化的供應(yīng)需求。連續(xù)制造的注意事項(xiàng)包括工藝動(dòng)態(tài)、批次定義、控制策略、藥品質(zhì)量體系、規(guī)模擴(kuò)大、穩(wěn)定性以及現(xiàn)有批生產(chǎn)與連續(xù)生產(chǎn)的銜接等。

表1 以連續(xù)制造方式生產(chǎn)的獲批藥物

EMA-歐洲藥品管理局 PMDA-日本醫(yī)療器械審評(píng)審批機(jī)構(gòu)

EMA-European Medicines Agency PMDA-Pharmaceuticals and Medical Devices Agency

1.1 工藝動(dòng)態(tài)

《連續(xù)制造的質(zhì)量考慮指導(dǎo)原則》對(duì)連續(xù)生產(chǎn)中的工藝動(dòng)態(tài)關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行了描述，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了物料的可追溯性。工藝動(dòng)態(tài)相關(guān)的內(nèi)容為輸入物料屬性（如效價(jià)強(qiáng)度、物料流動(dòng)特性）、工藝條件（如質(zhì)量流量）或設(shè)備設(shè)計(jì)元素（如連續(xù)攪拌機(jī)的扇葉類(lèi)型）。對(duì)工藝動(dòng)態(tài)的理解有助于實(shí)現(xiàn)物料可追溯。由于連續(xù)生產(chǎn)的動(dòng)態(tài)性質(zhì)，對(duì)于連續(xù)制造過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估除考慮每個(gè)單元操作外，還應(yīng)考慮對(duì)集成系統(tǒng)的工藝過(guò)程理解。

應(yīng)使用適當(dāng)?shù)目茖W(xué)方法來(lái)表征物料在整個(gè)工藝過(guò)程中的流動(dòng)方式。一種常見(jiàn)的方法是表征單個(gè)單元操作和集成系統(tǒng)的停留時(shí)間分布（residence time distribution，RTD）。RTD是一種概率分布，描述了質(zhì)量或流體元素在工藝過(guò)程中保留的時(shí)間，可以通過(guò)示蹤實(shí)驗(yàn)、適當(dāng)產(chǎn)品屬性的在線過(guò)程測(cè)量和/或過(guò)程建模進(jìn)行測(cè)量。RTD的形狀反映了該系統(tǒng)內(nèi)的軸向分散或回混程度，這會(huì)影響干擾的傳播、物料的可追溯性和控制策略（如物料轉(zhuǎn)移和取樣頻率）。RTD取決于多種因素，如輸入物料的屬性、質(zhì)量流量、工藝參數(shù)、設(shè)備設(shè)計(jì)與運(yùn)行。除了在正常/目標(biāo)工作條件下表征RTD的特性外，了解RTD在計(jì)劃的工作條件范圍內(nèi)如何變化也很重要。這些信息作為物料追溯和確定適當(dāng)取樣計(jì)劃的基礎(chǔ)，對(duì)于設(shè)計(jì)連續(xù)制造過(guò)程的控制策略至關(guān)重要。

1.2 批次定義

該指導(dǎo)原則認(rèn)為，美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)（21 Code of Federal Regulations 210.3，21 CFR 210.3）中的批次定義適用于連續(xù)制造。很多批次也可以視為子批次，應(yīng)在每次生產(chǎn)運(yùn)行開(kāi)始之前確定實(shí)際的批次或批量大小。對(duì)于基于時(shí)間（如生產(chǎn)周期）定義的批次，必須建立物料可追溯性和批次之間的聯(lián)系，以確定藥品的具體數(shù)量（21 CFR 210.3）。

1.3 控制策略

通常，在制定控制策略時(shí)，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)考慮意外的和預(yù)期的變化。對(duì)于連續(xù)制造過(guò)程，這一點(diǎn)更為關(guān)鍵，因?yàn)樵谡＿\(yùn)行期間，隨著時(shí)間的推移，輸入物料屬性、工藝條件或環(huán)境因素可能會(huì)出現(xiàn)短暫的干擾。這種連續(xù)操作模式的有效控制策略應(yīng)特別強(qiáng)調(diào)降低這些潛在干擾產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)。

1.3.1 輸入物料控制 在連續(xù)生產(chǎn)過(guò)程中，輸入物料通過(guò)給料系統(tǒng)（如用于固體粉末的失重式進(jìn)料器或用于液體的泵）不斷添加。不同批次的輸入物料可以在不同的工藝時(shí)間點(diǎn)引入系統(tǒng)，并且輸入物料屬性的變化可能會(huì)影響進(jìn)料，從而將可變性引入系統(tǒng)，影響RTD模型，并可能影響成品質(zhì)量。此外，集成系統(tǒng)中的運(yùn)輸過(guò)程可能導(dǎo)致某種程度的轉(zhuǎn)變（如粉末的分離或聚集）。因此，連續(xù)制造可能需要額外的特性描述，并對(duì)超出藥典標(biāo)準(zhǔn)的輸入物料屬性進(jìn)行控制。在產(chǎn)品的整個(gè)生命周期中（包括在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中），都應(yīng)考慮進(jìn)行適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)分析、實(shí)驗(yàn)研究和/或建模和模擬，以評(píng)估物料屬性（如原料藥和輔料的粒度分布和密度）對(duì)成品的物料流動(dòng)特性、工藝動(dòng)態(tài)和質(zhì)量的潛在影響。正式的監(jiān)控程序有助于生產(chǎn)企業(yè)識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)原料特性的變化（如批間、批內(nèi)和隨時(shí)間推移的變化），并主動(dòng)識(shí)別和減輕這些變化對(duì)生產(chǎn)工藝和成品的影響。

1.3.2 工藝監(jiān)控 工藝監(jiān)控方法應(yīng)包括：（1）在工藝的適當(dāng)位置監(jiān)視變量，如工藝參數(shù)、輸入和加工中的物料屬性、成品屬性；（2）取樣方案，包括取樣位置、取樣或檢測(cè)頻率、取樣和檢測(cè)的樣本量、適用于評(píng)價(jià)工藝監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；（3）工藝監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)的分析類(lèi)型，如基于控制限度的單變量分析、多元或過(guò)程模型、批間和批內(nèi)趨勢(shì)分析（如移動(dòng)平均值和方差分析）；（4）工藝監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)的預(yù)期用途，如支持其他控制策略元素，包括主動(dòng)過(guò)程控制、物料轉(zhuǎn)移、實(shí)時(shí)放行檢測(cè)（real time release testing，RTRT）、批量放行；作為工藝開(kāi)發(fā)的一部分，在制造過(guò)程中評(píng)估工藝和設(shè)備性能，并促進(jìn)工藝的持續(xù)驗(yàn)證；對(duì)工藝進(jìn)行持續(xù)監(jiān)控，以確認(rèn)其仍處于受控狀態(tài)。

開(kāi)發(fā)用于工藝監(jiān)控的檢測(cè)系統(tǒng)和取樣計(jì)劃需要考慮以下內(nèi)容。為了確定需要監(jiān)控哪些變量，應(yīng)了解物料屬性和工藝參數(shù)與產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（critical quality attribute，CQA）的相關(guān)性。取樣計(jì)劃應(yīng)考慮工藝監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)的預(yù)期用途以及工藝動(dòng)態(tài)對(duì)檢測(cè)頻率的影響。應(yīng)評(píng)估檢測(cè)設(shè)備（如傳感器的位置）以實(shí)現(xiàn)有代表性的取樣并避免對(duì)過(guò)程的干擾。工藝監(jiān)控方法的開(kāi)發(fā)應(yīng)包括風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，其中應(yīng)考慮工藝監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)收集中的失誤（如重新校準(zhǔn)近紅外探頭或給料機(jī)加料）如何影響產(chǎn)品質(zhì)量。

主動(dòng)過(guò)程控制要求系統(tǒng)中的某些參數(shù)具有實(shí)時(shí)調(diào)整的能力，以減少產(chǎn)生不合格物料的風(fēng)險(xiǎn)。在這種情況下，預(yù)定義的過(guò)程調(diào)整不一定代表偏離控制狀態(tài)。實(shí)施主動(dòng)過(guò)程控制的方法可以包括操作員操作、增加取樣頻率和自動(dòng)前饋/反饋控制等策略。建立適當(dāng)?shù)南拗疲ㄈ缇瘓?bào)或操作限制）對(duì)于工藝控制的穩(wěn)健性也很重要。為確保監(jiān)控的關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵物料屬性保持在所需范圍內(nèi)，監(jiān)控的可接受限度應(yīng)在提交的監(jiān)管文件中予以明確。

1.3.3 物料轉(zhuǎn)移 制造過(guò)程將包括產(chǎn)生不合格物料的時(shí)間段，如啟動(dòng)、關(guān)閉或臨時(shí)過(guò)程干擾。如果已經(jīng)建立了物料可追溯、工藝監(jiān)控和物料移除的方法，則可以隔離和移除不合格的物料，而不會(huì)影響批次的其余部分。

在產(chǎn)生不合格物料的時(shí)間段，轉(zhuǎn)移物料的數(shù)量應(yīng)取決于干擾的持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度、系統(tǒng)工藝動(dòng)態(tài)和轉(zhuǎn)移點(diǎn)的位置。對(duì)工藝動(dòng)態(tài)的研究，包括RTD和過(guò)程中的干擾傳播，為確定適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)移物料數(shù)量提供參考。

系統(tǒng)的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮在重要生產(chǎn)階段的開(kāi)始或完成時(shí)包括分流點(diǎn)。轉(zhuǎn)移點(diǎn)位置的設(shè)計(jì)還應(yīng)考慮移除物料的可行性，位置對(duì)受影響物料數(shù)量的影響（如在后續(xù)步驟中通過(guò)反向混合或物料轉(zhuǎn)化分散不合格物料），以及不合格物料對(duì)下游加工的影響。建議建立安全邊界以避免不合格物料與可接受物料一起收集。

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立程序，說(shuō)明何時(shí)將被識(shí)別為潛在不合格物料進(jìn)行轉(zhuǎn)移和收集。如果由于無(wú)法解釋的差異而導(dǎo)致物料轉(zhuǎn)移，則在處置批次之前必須調(diào)查差異的原因。根據(jù)21 CFR 211.192的規(guī)定，由于預(yù)期的系統(tǒng)操作條件而導(dǎo)致的轉(zhuǎn)移可能不需要進(jìn)行調(diào)查。如果在單個(gè)生產(chǎn)周期內(nèi)發(fā)生頻繁或周期性的工藝干擾，導(dǎo)致非典型的低產(chǎn)量，則根據(jù)調(diào)查結(jié)果，可能需要拒絕整個(gè)批次。在適當(dāng)?shù)那闆r下，調(diào)查必須擴(kuò)展到其他可能受影響的批次和產(chǎn)品。

1.3.4 實(shí)時(shí)放行檢測(cè) 利用PAT工具對(duì)連續(xù)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行監(jiān)控，可以在生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生大量的實(shí)時(shí)工藝和質(zhì)量數(shù)據(jù)，為實(shí)時(shí)生產(chǎn)過(guò)程監(jiān)控提供支持。盡管RTRT不是實(shí)施連續(xù)生產(chǎn)工藝的法規(guī)要求，但它是被鼓勵(lì)的。

當(dāng)采用RTRT作為控制策略的一部分時(shí)，應(yīng)特別考慮取樣策略。RTRT的實(shí)現(xiàn)包括進(jìn)程內(nèi)在線、近線和/或在線取樣。所選的樣本量或頻率應(yīng)能代表批次，并且應(yīng)使用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)方法（如置信度和覆蓋范圍）。對(duì)于高頻采集的數(shù)據(jù)，應(yīng)采用大樣本的統(tǒng)計(jì)方法來(lái)改善批次的表征。RTRT計(jì)算還應(yīng)考慮在多批作業(yè)中觀察到的CQA差異，以說(shuō)明批次內(nèi)和批次間的差異。此外，應(yīng)制定程序來(lái)建立RTRT計(jì)劃，以解決PAT數(shù)據(jù)中的潛在差距（如PAT設(shè)備故障）。

以下是RTRT實(shí)施的質(zhì)量屬性和注意事項(xiàng)的示例。

（1）成品的鑒別檢測(cè)：①鑒別檢測(cè)應(yīng)能夠區(qū)分在生產(chǎn)車(chē)間生產(chǎn)的其他產(chǎn)品；②應(yīng)檢查任何唯一標(biāo)識(shí)，如壓紋和樣品方向?qū)y(cè)試方法的影響；③如果鑒別檢測(cè)是在中間體而不是成品上進(jìn)行的，則應(yīng)采取控制措施，以防止在后續(xù)處理步驟中出現(xiàn)潛在的人為和/或系統(tǒng)錯(cuò)誤。

（2）近紅外法測(cè)定片劑含量及含量均勻性：①近紅外測(cè)量的樣品量和取樣頻率在統(tǒng)計(jì)上應(yīng)該是合理的，以提供足夠的質(zhì)量保證；②測(cè)量位置應(yīng)代表成品片劑，并盡量減少發(fā)生偏析的可能性（如片劑壓縮步驟或未包衣片劑的進(jìn)料框）；③用近紅外法測(cè)定片劑的活性物質(zhì)濃度時(shí)，應(yīng)考慮到片劑的質(zhì)量，以計(jì)算片劑總的活性物質(zhì)濃度；④用于RTRT的PAT工具應(yīng)與離線分析方法（如高效液相色譜法）進(jìn)行驗(yàn)證；⑤與近紅外方法相關(guān)的校準(zhǔn)模型應(yīng)該在商業(yè)生產(chǎn)的建議操作范圍內(nèi)充分開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證。

（3）模型作為放行檢測(cè)的替代品：①模型的開(kāi)發(fā)應(yīng)該考慮所有可能影響質(zhì)量屬性的變量，通常是檢測(cè)的物料屬性和工藝參數(shù)相關(guān)組合的函數(shù)；②應(yīng)開(kāi)發(fā)模型，以考慮在商業(yè)生產(chǎn)過(guò)程中物料屬性和工藝條件的潛在變化；③模型使用統(tǒng)計(jì)上合理的方法和相應(yīng)的放行檢測(cè)方法進(jìn)行驗(yàn)證，并證明特異性（如檢測(cè)不合格產(chǎn)品的能力）。如果進(jìn)行了測(cè)試，則樣品必須通過(guò)相應(yīng)的放行檢測(cè)方法。

1.3.5 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 鼓勵(lì)使用RTRT，因?yàn)樗ǔ０粋€(gè)更能代表批次的增強(qiáng)取樣計(jì)劃，使生產(chǎn)企業(yè)能夠使用更好的預(yù)測(cè)統(tǒng)計(jì)工具。如果采用RTRT代替離線的最終產(chǎn)品測(cè)試，則質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)還應(yīng)包括一個(gè)監(jiān)管離線分析方法和相關(guān)的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，用于評(píng)估保質(zhì)期內(nèi)的產(chǎn)品質(zhì)量。

1.3.6 設(shè)備 使用連續(xù)制造工藝的生產(chǎn)企業(yè)可能需要長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)行設(shè)備，以達(dá)到預(yù)定的批量大小。設(shè)備在同一次運(yùn)行或多次重復(fù)運(yùn)行時(shí)，由于污垢或正常磨損，設(shè)備性能會(huì)逐漸下降。在短期的開(kāi)發(fā)運(yùn)行中，可能不會(huì)觀察到這樣的性能下降。因此，用于連續(xù)生產(chǎn)的設(shè)備在確認(rèn)、維護(hù)和清潔方面需要考慮以下額外因素。

設(shè)備確認(rèn)應(yīng)同時(shí)涉及單個(gè)單元操作和集成系統(tǒng)。集成連續(xù)設(shè)備的確認(rèn)應(yīng)證明該設(shè)備足以滿(mǎn)足其預(yù)期用途。認(rèn)證協(xié)議應(yīng)代表預(yù)期的操作條件，包括流量、壓力、速度和連續(xù)運(yùn)行的持續(xù)時(shí)間。質(zhì)量部門(mén)應(yīng)建立設(shè)備性能和穩(wěn)健性的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)（如參數(shù)可變性和偏差，以及無(wú)有害事件的發(fā)生），以支持持續(xù)制造工藝的開(kāi)發(fā)和運(yùn)行。在設(shè)備確認(rèn)期間，設(shè)備組件的功能應(yīng)評(píng)估特定事件，包括用于檢測(cè)干擾和執(zhí)行物料轉(zhuǎn)移（如強(qiáng)制干擾）的事件。

在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中，控制策略的制定和維護(hù)應(yīng)考慮到設(shè)備故障模式，以確保檢測(cè)和調(diào)查設(shè)備異常性能，包括適當(dāng)?shù)募m正措施。設(shè)備維護(hù)和校準(zhǔn)程序應(yīng)基于對(duì)設(shè)備性能的持續(xù)監(jiān)控和其他可用信息（如設(shè)備經(jīng)驗(yàn)、設(shè)備設(shè)計(jì)、在開(kāi)發(fā)過(guò)程中獲得的知識(shí)和確認(rèn)結(jié)果）來(lái)制定和更新。過(guò)程監(jiān)控策略應(yīng)包括基于確認(rèn)經(jīng)驗(yàn)和對(duì)潛在故障模式的理解的設(shè)備性能指標(biāo)。這也有助于確定在需要進(jìn)行維護(hù)或清潔之前，集成生產(chǎn)線的最大運(yùn)行時(shí)間。

清潔方法應(yīng)根據(jù)開(kāi)發(fā)和擴(kuò)大規(guī)模研究（如增加生產(chǎn)運(yùn)行時(shí)間）的理解來(lái)開(kāi)發(fā)和定義，然后定期驗(yàn)證以確認(rèn)持續(xù)有效性。清潔程序應(yīng)在操作過(guò)程中和拆卸后對(duì)物料進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)控的基礎(chǔ)上制定，應(yīng)包括如檢查設(shè)備、管道、過(guò)濾器和儀器（如在線分析儀和傳感器）上物料是否滯留和堆積，以及在化學(xué)膜形成和微生物增長(zhǎng)的過(guò)程中，生產(chǎn)線內(nèi)物料的降解。在清潔驗(yàn)證期間評(píng)估的條件應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)或工廠生產(chǎn)的其他產(chǎn)品污染風(fēng)險(xiǎn)，在預(yù)期的最壞情況下（如延長(zhǎng)生產(chǎn)運(yùn)行時(shí)間）考慮潛在的故障模式（如結(jié)垢）。

一般來(lái)說(shuō)，連續(xù)制造工藝的清潔頻率應(yīng)根據(jù)運(yùn)行時(shí)間、所處理的物料數(shù)量、工藝條件或偏差歷史和產(chǎn)品更換（如適用）來(lái)確定。作為生命周期管理的一部分，應(yīng)定期評(píng)估和更新預(yù)防性維護(hù)時(shí)間表、設(shè)備監(jiān)控以及清潔之間的時(shí)間和/或操作限制（如處理的物料數(shù)量）。

1.3.7 系統(tǒng)集成、數(shù)據(jù)處理和管理 適用于電子數(shù)據(jù)的注意事項(xiàng)可能包括（但不限于）以下各項(xiàng)：①準(zhǔn)確復(fù)制適當(dāng)?shù)闹魃a(chǎn)或控制記錄；②每個(gè)重要步驟已完成的文件，包括但不限于過(guò)程中的結(jié)果和檢查人員（檢查重要步驟的自動(dòng)化設(shè)備執(zhí)行情況）的身份證明；③網(wǎng)絡(luò)安全、系統(tǒng)完整性/功能檢查、單用戶(hù)標(biāo)識(shí)和審核跟蹤；④軟件版本控制、生產(chǎn)批記錄版本控制，以及在啟動(dòng)時(shí)加載的生產(chǎn)過(guò)程的完整性；⑤計(jì)算速度和容量、本地和遠(yuǎn)程內(nèi)存，以及通信保證；⑥數(shù)據(jù)存檔和召回；⑦軟件維護(hù)和變更控制。

自動(dòng)控制系統(tǒng)可能是批處理記錄的主要來(lái)源，用于連續(xù)工藝的批記錄審查。自動(dòng)控制系統(tǒng)生成的數(shù)據(jù)報(bào)告和審查注意事項(xiàng)應(yīng)包括（但不限于）以下各項(xiàng)：①生產(chǎn)批記錄：帶有初始設(shè)定點(diǎn)、范圍和模型版本的報(bào)告；②所執(zhí)行的行動(dòng)：審計(jì)跟蹤報(bào)告（包括子系統(tǒng)）、工藝參數(shù)和過(guò)程中物料屬性控制圖、物料收集報(bào)告（記錄物料收集、轉(zhuǎn)移或開(kāi)始收集時(shí)所達(dá)到的條件），以及任何其他工藝特定性能指標(biāo)的報(bào)告；③偏差：報(bào)警報(bào)告、物料轉(zhuǎn)移周期、糾正措施報(bào)告；④物料：對(duì)賬及物料收集、隔離及轉(zhuǎn)移報(bào)告，以及實(shí)際和理論產(chǎn)量百分比。

1.4 工藝驗(yàn)證

1.4.1 第1階段——工藝設(shè)計(jì) 第1階段工藝設(shè)計(jì)包括工藝設(shè)計(jì)和控制策略的制定。相應(yīng)的研究和決策點(diǎn)，包括設(shè)備和自動(dòng)化系統(tǒng)的設(shè)計(jì)，輸入物料屬性的評(píng)估，工藝動(dòng)態(tài)和可變性，物料轉(zhuǎn)移的策略或程序的開(kāi)發(fā)，過(guò)程監(jiān)控和控制，以及其他控制策略元素。這一階段提供了對(duì)制備工藝和操作質(zhì)量預(yù)期的理解，并且對(duì)于第2階段的工藝穩(wěn)健性驗(yàn)證至關(guān)重要。

1.4.2 第2階段——工藝確認(rèn) 集成設(shè)備和自動(dòng)控制系統(tǒng)的確認(rèn)對(duì)于確保連續(xù)工藝的執(zhí)行至關(guān)重要。關(guān)于設(shè)備和自動(dòng)化系統(tǒng)性能及其可變性的信息將為工藝性能確認(rèn)（process performance qualification，PPQ）協(xié)議的設(shè)計(jì)提供依據(jù)。由于設(shè)備和自動(dòng)化的可靠性能對(duì)PPQ至關(guān)重要，制造商應(yīng)在啟動(dòng)PPQ之前評(píng)估他們是否有足夠的經(jīng)驗(yàn)來(lái)完全集成連續(xù)制造工藝。

PPQ第2階段的第2部分展示了在工藝開(kāi)發(fā)和集成設(shè)備自動(dòng)化確認(rèn)完成后，制備工藝的穩(wěn)健性和控制策略的充分性。PPQ方案的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮到已知的可變性來(lái)源，包括那些連續(xù)制造工藝特有的可變性來(lái)源（如失重式進(jìn)料機(jī)的質(zhì)量流量波動(dòng)），并應(yīng)利用工藝設(shè)計(jì)和設(shè)備確認(rèn)的相關(guān)知識(shí)。

PPQ還應(yīng)證明生產(chǎn)工藝隨時(shí)間的可重復(fù)性（從啟動(dòng)到關(guān)閉，從批次到批次），因此，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立工藝穩(wěn)健性措施和相關(guān)的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，作為PPQ協(xié)議的一部分?？梢越⒃O(shè)備性能標(biāo)準(zhǔn)，以識(shí)別會(huì)影響設(shè)備設(shè)計(jì)或資格驗(yàn)證的設(shè)備問(wèn)題和偏差，而不是由常見(jiàn)原因引起的變化。應(yīng)該建立度量標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估工藝的穩(wěn)健性（如參數(shù)穩(wěn)定性/方差和實(shí)際產(chǎn)量）。

用于檢查運(yùn)行時(shí)間或生產(chǎn)周期的初始PPQ研究的設(shè)計(jì)應(yīng)代表初始產(chǎn)品發(fā)布時(shí)的預(yù)期商業(yè)運(yùn)行時(shí)間。隨著運(yùn)行時(shí)間的延長(zhǎng)，集成的連續(xù)制造工藝可能會(huì)遇到不可預(yù)見(jiàn)的變異性來(lái)源，如工藝漂移、設(shè)備疲勞和物料堆積。第1階段的工藝?yán)斫夂涂刂撇呗栽O(shè)計(jì)以及第2階段的設(shè)備確認(rèn)經(jīng)驗(yàn)可以用來(lái)證明所建議的PPQ運(yùn)行時(shí)間足以準(zhǔn)確地捕捉預(yù)期的工藝可變性，從而證明批內(nèi)工藝的穩(wěn)健性。同樣，對(duì)于計(jì)劃進(jìn)行的生產(chǎn)工藝（即連續(xù)批次），PPQ應(yīng)設(shè)計(jì)捕獲生產(chǎn)工藝相關(guān)的可變性，并根據(jù)需要利用第1和第2階段生產(chǎn)工藝的相關(guān)知識(shí)。在產(chǎn)品生命周期的后期，可進(jìn)行其他PPQ研究，以支持批次大小相關(guān)的更多靈活性，從而更有效地滿(mǎn)足患者的需求。

在PPQ期間對(duì)關(guān)鍵中間體或成品質(zhì)量屬性的取樣計(jì)劃（在線或離線）應(yīng)足以驗(yàn)證在整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中生產(chǎn)的物料質(zhì)量一致。工藝參數(shù)和質(zhì)量屬性可變性的幅度和持續(xù)時(shí)間應(yīng)作為PPQ協(xié)議的一部分進(jìn)行評(píng)估，并應(yīng)證明其合理性。與常規(guī)商業(yè)生產(chǎn)相比，對(duì)于批處理，PPQ通常會(huì)有更高水平的取樣、附加檢測(cè)和工藝性能審查。在PPQ期間，使用工藝參數(shù)和質(zhì)量屬性高頻監(jiān)控的連續(xù)制造過(guò)程可能不需要其他監(jiān)控。

PPQ應(yīng)包括通常在生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)生的干預(yù)措施（如按預(yù)先設(shè)定的間隔更換PAT探頭、補(bǔ)充進(jìn)料或換擋）。如果在PPQ期間確實(shí)發(fā)生干擾，PPQ研究應(yīng)確認(rèn)自動(dòng)化系統(tǒng)和操作，并確保質(zhì)量部門(mén)有能力識(shí)別事件、轉(zhuǎn)移物料和/或按照既定程序進(jìn)行工藝糾正。

1.4.3 第3階段——持續(xù)的工藝驗(yàn)證 持續(xù)的工藝驗(yàn)證（continued process verification，CPV）包括一個(gè)正在進(jìn)行的程序，用于收集和分析與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的產(chǎn)品和工藝數(shù)據(jù)。收集的數(shù)據(jù)應(yīng)包括相關(guān)的工藝參數(shù)、設(shè)備性能指標(biāo)以及輸入物料、過(guò)程中物料和成品的質(zhì)量屬性。數(shù)據(jù)分析和趨勢(shì)應(yīng)該包括：①定量和統(tǒng)計(jì)方法，包括在適當(dāng)和可行的情況下采用多元方法；②批內(nèi)和批間變異的審查；③開(kāi)發(fā)、實(shí)施、評(píng)估和改進(jìn)計(jì)劃，如有必要，包括分析頻率、檢查屬性和預(yù)先確定的方差統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 藥品質(zhì)量體系（pharmaceutical quality system，PQS）的其他考慮事項(xiàng)

為了在現(xiàn)有生產(chǎn)設(shè)施中實(shí)施連續(xù)制造，工廠應(yīng)評(píng)估其PQS及其相關(guān)要素，以確定是否應(yīng)修改PQS中的設(shè)計(jì)和程序。如可能需要修改或建立經(jīng)修訂的程序或其他程序，以支持連續(xù)制造工藝，包括以下幾方面：①實(shí)時(shí)處理計(jì)劃內(nèi)和計(jì)劃外的過(guò)程干擾，包括相關(guān)的調(diào)查；②原料和加工中物料的調(diào)查；③過(guò)程中物料轉(zhuǎn)移策略，包括整個(gè)批次的拒絕標(biāo)準(zhǔn)；④變更管理和維護(hù)有效的糾正措施和預(yù)防措施（corrective action and preventive action，CAPA）系統(tǒng)；⑤PPQ方案和持續(xù)工藝驗(yàn)證方法，包括工藝穩(wěn)健性、實(shí)際產(chǎn)量和多變量跟蹤和趨勢(shì)；⑥設(shè)備確認(rèn)和維護(hù)；⑦在整個(gè)生產(chǎn)操作和質(zhì)量決策過(guò)程中使用正式和非正式的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則。

1.6 規(guī)模擴(kuò)大

1.6.1 規(guī)模擴(kuò)大方法 連續(xù)制造的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是用于工藝開(kāi)發(fā)的設(shè)備可以用于商業(yè)制造。在使用相同設(shè)備的情況下，可以通過(guò)以下方法實(shí)現(xiàn)規(guī)模的擴(kuò)大。

（1）在不改變質(zhì)量流量的情況下增加運(yùn)行時(shí)間：這通常是對(duì)連續(xù)工藝進(jìn)行放大的最簡(jiǎn)單形式，因?yàn)樗鼛缀鯚o(wú)需對(duì)制造工藝進(jìn)行更改。與此方法相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)通常與集成設(shè)備、分析儀器和計(jì)算機(jī)系統(tǒng)（如數(shù)據(jù)存儲(chǔ)）在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)的運(yùn)行以及清潔有關(guān)。隨著運(yùn)行時(shí)間的增加，設(shè)備“死角”、物料堆積、設(shè)備漂移和瞬態(tài)干擾等在較短的運(yùn)行時(shí)間內(nèi)未被觀測(cè)到的現(xiàn)象可能會(huì)變得明顯。

（2）增加質(zhì)量流量：質(zhì)量流量的變化會(huì)導(dǎo)致工藝動(dòng)態(tài)和停留時(shí)間分布的變化。因此，工藝的許多方面，如工藝參數(shù)和控制、采樣頻率和大小、物料可追溯性、干擾后指定的廢品數(shù)量、特定批次的自動(dòng)化指令文件和工藝限制因素，都應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑u(píng)估和調(diào)整。

（3）同時(shí)增加運(yùn)行時(shí)間和質(zhì)量流量：與（1）和（2）相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)將適用。

（4）其他：規(guī)模的擴(kuò)大還可以通過(guò)擴(kuò)展方法實(shí)現(xiàn)，即2個(gè)或多個(gè)相同的設(shè)備單元并行運(yùn)行。當(dāng)需要大規(guī)模增加規(guī)模時(shí)，或當(dāng)用于某些單元操作的設(shè)備由于相對(duì)較長(zhǎng)的停留時(shí)間而趨于形成瓶頸時(shí)，這種按比例放大的方法可能是合適的。這種方法的挑戰(zhàn)可能包括在并行單元（如反應(yīng)器）之間保持均勻的流量分布，數(shù)據(jù)采集和存儲(chǔ)，以及物料可追溯性。

一些連續(xù)工藝可以通過(guò)增加設(shè)備尺寸來(lái)擴(kuò)大規(guī)模，如批量生產(chǎn)工藝。應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用放大的工程原理，如制造工藝控制、取樣、可追溯性和大規(guī)模的物料轉(zhuǎn)移緩沖。

1.6.2 PQS監(jiān)督 有效的PQS可確保通過(guò)工廠的變更管理程序適當(dāng)評(píng)估制造變更，如運(yùn)行時(shí)間的增加或其他擴(kuò)大規(guī)模的方法。在評(píng)估變更時(shí)應(yīng)利用對(duì)現(xiàn)有產(chǎn)品和工藝的了解，以確定變更的適用性、控制策略、風(fēng)險(xiǎn)和相關(guān)的緩解策略，以及為支持變更而計(jì)劃和執(zhí)行何種類(lèi)型的新的驗(yàn)證研究。這些更改可以在現(xiàn)場(chǎng)檢查期間進(jìn)行評(píng)估。

1.6.3 擴(kuò)大規(guī)模的批準(zhǔn)后備案策略 對(duì)于申請(qǐng)的產(chǎn)品，變更控制的一個(gè)要素是根據(jù)影響成品質(zhì)量和變更復(fù)雜性的可能性，確定適當(dāng)?shù)呐鷾?zhǔn)后備案策略。提交的內(nèi)容應(yīng)包括如何評(píng)估擴(kuò)大規(guī)模的詳細(xì)信息，包括檢測(cè)和取樣、驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，以及支持變更的運(yùn)行次數(shù)。可比性協(xié)議也可以用于按比例擴(kuò)大規(guī)模（如流量變化）。

1.7 穩(wěn)定性

在批生產(chǎn)和連續(xù)制造之間，證明在成品藥品的保質(zhì)期內(nèi)具有足夠穩(wěn)定性的監(jiān)管要求不會(huì)改變。然而，在制定穩(wěn)定性計(jì)劃時(shí)，應(yīng)該考慮一些不同之處。

正如新原料藥和制劑穩(wěn)定性測(cè)試指南Q1A（R2）中所描述的，穩(wěn)定性研究的數(shù)據(jù)應(yīng)至少提供3個(gè)批次，如果可能，應(yīng)使用不同批次的原料藥來(lái)生產(chǎn)。申請(qǐng)人在使用連續(xù)制造工藝制備藥品時(shí)，可以采用這種方法。主要的穩(wěn)定批次可以從較短的生產(chǎn)運(yùn)行中生產(chǎn)，前提是在較長(zhǎng)運(yùn)行時(shí)間內(nèi)工藝運(yùn)行時(shí)建立并保持控制狀態(tài)。或穩(wěn)定性樣品可以從單個(gè)連續(xù)制造活動(dòng)中獲得，其中生產(chǎn)可變性被捕獲（如通過(guò)以順序的方式引入不同批次的輸入物料）。如果采用后一種方法，則應(yīng)收集穩(wěn)定性樣本來(lái)捕獲這種可變性。

1.8 現(xiàn)有批量生產(chǎn)與連續(xù)生產(chǎn)的銜接

從批量生產(chǎn)到連續(xù)制造的評(píng)估應(yīng)包括單個(gè)單元操作、工藝參數(shù)、設(shè)備、CQA和控制策略的比較。連續(xù)工藝基于與批量生產(chǎn)相同的單元操作和配方的情況下，產(chǎn)品質(zhì)量屬性（如多晶型、溶解度、雜質(zhì)和穩(wěn)定性）變化的風(fēng)險(xiǎn)可能較低，體外等效性的證明可能足以支持這種變化。比較批處理數(shù)據(jù)可支持體外等效性的證明，包括（不限于）理化性質(zhì)（如多晶型和粒徑）、雜質(zhì)概況、藥物釋放概況和橋接穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。然而，在從批量生產(chǎn)到連續(xù)生產(chǎn)的轉(zhuǎn)換中，也可能會(huì)出現(xiàn)重大變化或采用新方法的情況。如連續(xù)工藝可以包含一種新的結(jié)晶方法，改變晶體形式或配方變化。這些變化可能帶來(lái)更高的風(fēng)險(xiǎn)，因此可能需要更多的體內(nèi)生物等效性研究。

1.9 名詞解釋

主動(dòng)過(guò)程控制系統(tǒng)：一種由硬件和軟件體系結(jié)構(gòu)、機(jī)制和算法組成的系統(tǒng)，可以自動(dòng)調(diào)整過(guò)程以將過(guò)程輸出保持在所需范圍內(nèi)。

自動(dòng)化系統(tǒng)：監(jiān)控產(chǎn)品生產(chǎn)和服務(wù)的廣泛系統(tǒng)。自動(dòng)化系統(tǒng)可以參考計(jì)算機(jī)硬件、軟件、外圍設(shè)備、網(wǎng)絡(luò)、云基礎(chǔ)設(shè)施、操作員及相關(guān)文檔（如用戶(hù)手冊(cè)、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等）。

控制策略：從對(duì)當(dāng)前產(chǎn)品和工藝的理解得出一套有計(jì)劃的控制措施，以確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量?？刂瓶梢园ㄅc原料藥、制劑原料和成分相關(guān)的參數(shù)和屬性、設(shè)施和設(shè)備運(yùn)行條件、過(guò)程控制、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及相關(guān)的監(jiān)控方法和監(jiān)控頻率［人用藥品注冊(cè)技術(shù)國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH Q10）］。

持續(xù)的工藝驗(yàn)證：保證在常規(guī)生產(chǎn)過(guò)程中工藝保持在受控狀態(tài)。

干擾：有意或無(wú)意地引入系統(tǒng)的工藝輸入（如工藝參數(shù)、物料屬性、設(shè)備條件和/或環(huán)境）的變更。

實(shí)時(shí)放行檢測(cè)：基于工藝數(shù)據(jù)評(píng)估和確保中間體和/或成品質(zhì)量的能力，通常包括檢測(cè)的物料屬性和工藝控制的有效組合（ICH Q8）。

停留時(shí)間分布：描述質(zhì)量或流體元素在過(guò)程中停留時(shí)間的概率分布。

1.10 小結(jié)

該部分內(nèi)容可為智能制造質(zhì)量控制方面提供參考，有助于厘清智能制造過(guò)程的控制關(guān)鍵環(huán)節(jié)和關(guān)鍵點(diǎn)。如生產(chǎn)過(guò)程的關(guān)注點(diǎn)、控制策略、工藝驗(yàn)證、擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模（如適用）、將已有生產(chǎn)工藝橋接到智能制造（如適用）。

2 片劑連續(xù)制造的研究進(jìn)展

Vanhoorne等[10]概述了用于連續(xù)片劑生產(chǎn)線中不同單位操作（通過(guò)直接壓片或包括中間制粒步驟）的關(guān)鍵質(zhì)量屬性檢測(cè)的PAT應(yīng)用，見(jiàn)表2。顯然，幾乎所有關(guān)鍵質(zhì)量屬性都可以通過(guò)近紅外光譜法和/或拉曼光譜法進(jìn)行監(jiān)控。近紅外光譜和拉曼光譜在連續(xù)片劑生產(chǎn)中的應(yīng)用主要包括使用多點(diǎn)光譜分光光度計(jì)，使用同一光譜同時(shí)監(jiān)測(cè)不同的CQAs，預(yù)測(cè)溶出行為，測(cè)定低劑量制劑的混合均勻性或含量均勻性。

Domokos等[58]提供了在概念驗(yàn)證水平上傳統(tǒng)壓片端到端連續(xù)制造的一個(gè)示例。Razavi等[59]在連續(xù)制造中對(duì)片劑重量變化進(jìn)行了預(yù)測(cè)。Ganesh等[60]引入基于狀態(tài)的維護(hù)（condition-based maintenance，CBM）作為持續(xù)驗(yàn)證和維持先進(jìn)藥品制造系統(tǒng)的一般策略，重點(diǎn)是口服固體制劑的持續(xù)生產(chǎn)。CBM等框架通過(guò)利用過(guò)程知識(shí)和實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)，以實(shí)現(xiàn)持續(xù)驗(yàn)證和卓越操作。

表2 關(guān)鍵質(zhì)量屬性及相應(yīng)的PAT測(cè)量技術(shù)

該部分內(nèi)容對(duì)于中藥智能制造的過(guò)程分析技術(shù)研究有參考作用。

3 中藥智能制造的研究進(jìn)展

余雅婷等[61]將智能制造能力成熟度模型中5個(gè)等級(jí)分別對(duì)應(yīng)為已規(guī)劃級(jí)（規(guī)范化、信息化、基礎(chǔ)化），規(guī)范級(jí)（標(biāo)準(zhǔn)化、數(shù)字化、規(guī)范化），集成級(jí)（集成、數(shù)據(jù)、共享），優(yōu)化級(jí)（挖掘、應(yīng)用、人工智能），引領(lǐng)級(jí)（預(yù)測(cè)、預(yù)警、自適應(yīng)）。并在中藥固體制劑智能制造方面，進(jìn)行了以下幾部分的研究：（1）數(shù)字化表征工藝參數(shù)。在中藥智能制藥過(guò)程數(shù)字化環(huán)節(jié)中，建立了吸濕性、軟化點(diǎn)、黏性的表征參數(shù)，為智能制藥提供參數(shù)表征方法。（2）工藝相關(guān)的模型建立。將中藥制劑工藝參數(shù)、物理特性與制劑產(chǎn)品的質(zhì)量聯(lián)系起來(lái)，用模型進(jìn)行表達(dá)，建立的模型包括中藥物理屬性與干法制粒相關(guān)性、中藥吸濕性與制劑工藝相關(guān)性、片劑工藝相關(guān)模型等，為智能制藥提供數(shù)據(jù)和模型基礎(chǔ)。（3）質(zhì)量控制相關(guān)的預(yù)測(cè)研究。建立處方和工藝的預(yù)測(cè)模型，包括以微晶纖維素為稀釋劑的中藥處方流動(dòng)性、流化床制粒中相關(guān)的工藝、制劑原料-輔料-硬膠囊劑質(zhì)量相關(guān)性、成分與噴霧干燥粘壁等預(yù)測(cè)模型，并通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了模型的可靠性。

熊皓舒等[62]對(duì)中藥智能制造質(zhì)量進(jìn)行了數(shù)字化研究：（1）建立以質(zhì)量數(shù)字化為核心的中藥智能制造方法學(xué)，主要包括在工藝質(zhì)量設(shè)計(jì)、生產(chǎn)過(guò)程控制、產(chǎn)品批次評(píng)價(jià)3個(gè)方面的數(shù)字化關(guān)鍵技術(shù)。（2）進(jìn)行中藥工廠智能制造系統(tǒng)的架構(gòu)設(shè)計(jì)，對(duì)涵蓋種苗、種植、飲片、制造、倉(cāng)儲(chǔ)、質(zhì)量管理環(huán)節(jié)各系統(tǒng)的功能模塊和數(shù)據(jù)互通關(guān)系進(jìn)行了說(shuō)明。（3）以復(fù)方丹參滴丸生產(chǎn)車(chē)間為例，介紹了數(shù)字化關(guān)鍵技術(shù)的研究情況，以及過(guò)程檢測(cè)與分析系統(tǒng)、數(shù)據(jù)采集與監(jiān)控系統(tǒng)（supervisory control and data acquisition，SCADA）、制造執(zhí)行系統(tǒng)（manufacturing execution system，MES）、數(shù)據(jù)挖掘分析系統(tǒng)、企業(yè)資源計(jì)劃（enterprise resource planning system，ERP）等主要系統(tǒng)的實(shí)際運(yùn)行和生產(chǎn)應(yīng)用情況。建議：（1）針對(duì)數(shù)據(jù)定義、數(shù)據(jù)采集、分析挖掘與大數(shù)據(jù)平臺(tái)建立，提煉共性技術(shù)方法并建立行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)；（2）構(gòu)建基于模型的實(shí)時(shí)反饋控制、優(yōu)化與決策方法；（3）加快實(shí)時(shí)測(cè)量與分析技術(shù)的突破；（4）與臨床療效目標(biāo)相關(guān)聯(lián)的新藥開(kāi)發(fā)虛擬仿真技術(shù)；（5）連續(xù)制造的法規(guī)監(jiān)管，連續(xù)生產(chǎn)成套技術(shù)與裝備解決方案。

仲懌等[63]通過(guò)對(duì)舒血寧注射液進(jìn)行化學(xué)實(shí)體辨識(shí)、制藥過(guò)程參數(shù)辨識(shí)、制藥過(guò)程智能管理（電子批記錄管理和質(zhì)量溯源）、制藥過(guò)程參數(shù)控制、制藥工藝品質(zhì)控制（包括數(shù)據(jù)抽取、質(zhì)量一致性分析、構(gòu)建過(guò)程性能預(yù)測(cè)模型、工藝品質(zhì)調(diào)優(yōu)），建立了中藥制藥知識(shí)圖譜1.0平臺(tái)用于舒血寧注射液的智能制造。

司夢(mèng)蘭等[64]綜述了數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的智能制造技術(shù)在各個(gè)行業(yè)中的應(yīng)用情況。于洋等[65]以新型中藥提取設(shè)備與中藥丸劑干燥設(shè)備的數(shù)字孿生研究為實(shí)例，探討了基于數(shù)字孿生的中藥智能制藥關(guān)鍵技術(shù)。劉紅寧等[66]創(chuàng)新了中藥大規(guī)格高速壓片技術(shù)與裝備、中藥大容量包衣技術(shù)與裝備、中藥雙向逆流干燥技術(shù)與裝備等，并構(gòu)建了以健胃消食咀嚼片、草珊瑚含片、金水寶膠囊等為代表的中藥大品種集群。

該部分內(nèi)容體現(xiàn)了中藥智能制造的研究實(shí)踐，可以看出目前已形成了一些有益的探索經(jīng)驗(yàn)。

4 智能制造相關(guān)的方法進(jìn)展

Narayanan等[67]綜述了基于模型的方法在不同生物制藥相關(guān)應(yīng)用中的現(xiàn)狀，所應(yīng)用的工藝模型可將工藝數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為更有價(jià)值的信息，指導(dǎo)決策并支持?jǐn)?shù)字和自動(dòng)化技術(shù)的創(chuàng)建。包括工藝監(jiān)控、工藝控制、基于模型的工藝優(yōu)化和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、基于模型的高通量生物制藥開(kāi)發(fā)、基于模型的規(guī)模放大和縮小。Wasalathanthri等[68]從振動(dòng)光譜、多變量數(shù)據(jù)分析、多屬性色譜、質(zhì)譜、傳感器和自動(dòng)采樣技術(shù)等方面對(duì)PAT技術(shù)進(jìn)行了綜述，并且在數(shù)據(jù)自動(dòng)化、數(shù)據(jù)可視化和數(shù)據(jù)智能應(yīng)用方面提供見(jiàn)解，用于PAT的高級(jí)分析。Sun等[69]提出了智能制造中生產(chǎn)計(jì)劃的可視化分析方法PlanningVis。

Zhang等[70]提出了一種利用領(lǐng)域知識(shí)豐富分析模型的方法。結(jié)合實(shí)例展示了利用豐富的分析模型來(lái)支持貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型的開(kāi)發(fā)。首先，建議將領(lǐng)域知識(shí)形式化，以支持分析模型的開(kāi)發(fā)。其次，為了允許領(lǐng)域知識(shí)與分析模型的交換，建議通過(guò)語(yǔ)義連接將形式化的領(lǐng)域知識(shí)與分析模型集成起來(lái)。James 等[71]基于元啟發(fā)式進(jìn)化算法，對(duì)解耦點(diǎn)位置進(jìn)行優(yōu)化，用于智能大規(guī)模定制制造。Guo等[72]提出了一種用于智能制造物流系統(tǒng)的自適應(yīng)協(xié)同控制模式，以提高系統(tǒng)的智能性、靈活性和順應(yīng)性。

該部分內(nèi)容為中藥智能制造的關(guān)鍵共性技術(shù)研究提供了思路。

5 結(jié)語(yǔ)

《中華人民共和國(guó)國(guó)民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展第十四個(gè)五年規(guī)劃和2035年遠(yuǎn)景目標(biāo)綱要》[1]指出：“深入實(shí)施增強(qiáng)制造業(yè)核心競(jìng)爭(zhēng)力和技術(shù)改造專(zhuān)項(xiàng)，鼓勵(lì)企業(yè)應(yīng)用先進(jìn)適用技術(shù)、加強(qiáng)設(shè)備更新和新產(chǎn)品規(guī)?；瘧?yīng)用。建設(shè)智能制造示范工廠，完善智能制造標(biāo)準(zhǔn)體系。深入實(shí)施質(zhì)量提升行動(dòng)，推動(dòng)制造業(yè)產(chǎn)品‘增品種、提品質(zhì)、創(chuàng)品牌’”“加強(qiáng)中醫(yī)藥關(guān)鍵技術(shù)裝備研發(fā)”“促進(jìn)設(shè)備聯(lián)網(wǎng)、生產(chǎn)環(huán)節(jié)數(shù)字化連接和供應(yīng)鏈協(xié)同響應(yīng)，推進(jìn)生產(chǎn)數(shù)據(jù)貫通化、制造柔性化、產(chǎn)品個(gè)性化、管理智能化”。2020年國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的《關(guān)于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實(shí)施意見(jiàn)》[73]指出：“推動(dòng)中藥制藥技術(shù)升級(jí)，鼓勵(lì)生產(chǎn)企業(yè)逐步實(shí)現(xiàn)智能制造”。

通過(guò)分析FDA《連續(xù)制造的質(zhì)量考慮指導(dǎo)原則》以及連續(xù)制造和智能制造的國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展，嘗試提出中藥智能制造的研究思路，可考慮從以下幾個(gè)層級(jí)分步驟進(jìn)行研究，見(jiàn)圖1。一是中藥智能制造的總體研究思路，重點(diǎn)考慮藥品的生產(chǎn)全過(guò)程質(zhì)量控制；二是中藥智能制造的關(guān)鍵共性技術(shù)方法研究；三是與劑型相關(guān)的中藥固體口服制劑智能制造研究。

5.1 中藥智能制造的總體研究思路

從中藥智能制造的全過(guò)程質(zhì)量控制角度，考慮其質(zhì)量控制的注意事項(xiàng)。包括（不限于）：（1）生產(chǎn)過(guò)程的關(guān)注點(diǎn)，如物料的可追溯性；（2）控制策略，如取樣方案、實(shí)時(shí)放行檢測(cè)（涉及近紅外法檢測(cè)方法、開(kāi)發(fā)模型等）、設(shè)備集成（如適用）、設(shè)備維護(hù)和清潔、自動(dòng)控制系統(tǒng)、數(shù)據(jù)處理；（3）工藝驗(yàn)證，如工藝設(shè)計(jì)、工藝確認(rèn)、持續(xù)的工藝驗(yàn)證；（4）擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模（如適用）；（5）將已有生產(chǎn)工藝橋接到智能制造（如適用），該部分研究?jī)?nèi)容較為復(fù)雜，需基于風(fēng)險(xiǎn)分情況討論。

5.2 中藥智能制造的關(guān)鍵共性技術(shù)方法研究

（1）過(guò)程分析技術(shù)研究。過(guò)程分析技術(shù)可包括（不限于）：近紅外光譜、拉曼光譜、超聲波傳感、微波傳感、粒度分析、熱成像等。可研究建立中藥智能制造相關(guān)的檢測(cè)方法和標(biāo)準(zhǔn)；（2）數(shù)字化研究。數(shù)字化研究包括工藝參數(shù)數(shù)字化、產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)字化等；（3）建模研究。建模研究包括工藝相關(guān)的模型、質(zhì)量控制相關(guān)的預(yù)測(cè)模型、建立智能制造系統(tǒng)各環(huán)節(jié)的功能模塊等。如新型中藥提取或干燥設(shè)備的數(shù)字孿生研究；（4）基于模型的實(shí)時(shí)反饋研究。基于模型的實(shí)時(shí)反饋研究可包括數(shù)據(jù)自動(dòng)化、數(shù)據(jù)可視化和數(shù)據(jù)智能應(yīng)用等方面；（5）自適應(yīng)控制研究。自適應(yīng)控制研究可包括基于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的自適應(yīng)控制。

5.3 中藥固體口服制劑的智能制造研究

中藥固體口服制劑的智能制造研究可包括片劑、顆粒劑、丸劑、膠囊劑等。在對(duì)中藥智能制造的總體質(zhì)量控制要點(diǎn)有充分了解，并建立了劑型相關(guān)的智能制造共性技術(shù)方法的情況下，可形成劑型相關(guān)的智能制造研究要點(diǎn)。

我國(guó)在中藥智能制造方面的研究實(shí)踐還在起步階段，尚需更多的專(zhuān)家學(xué)者關(guān)注并參與研究工作。本文提出了初步的研究思路作為研究素材供交流探討，旨在響應(yīng)政策，推動(dòng)中藥制藥技術(shù)升級(jí)，鼓勵(lì)生產(chǎn)企業(yè)逐步實(shí)現(xiàn)智能制造。

圖1 中藥智能制造研究思路

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 新華社. 中華人民共和國(guó)國(guó)民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展第十四個(gè)五年規(guī)劃和2035年遠(yuǎn)景目標(biāo)綱要 [J]. 中國(guó)水利, 2021(6): 1-38.

[2] 國(guó)務(wù)院. 國(guó)務(wù)院關(guān)于印發(fā)《中國(guó)制造2025》的通知（國(guó)發(fā)〔2015〕28號(hào)）[EB/OL]. (2015-05-19) [2021-03-17]. http:// www.gov.cn/zhengce/content/2015-05/19/content_9784.htm.

[3] 工業(yè)和信息化部財(cái)政部. 工業(yè)和信息化部財(cái)政部關(guān)于印發(fā)智能制造發(fā)展規(guī)劃（2016—2020年）的通知（工信部聯(lián)規(guī)〔2016〕349號(hào)）[EB/OL]. (2016-12-08) [2021-03-17]. https://www.miit.gov.cn/zwgk/zcwj/wjfb/zbgy/art/ 2020/art_ef82844f3d864b44906f72bdd2eb14d8.html.

[4] 中華人民共和國(guó)工業(yè)和信息化部. 國(guó)家智能制造標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)指南（2018年版）[EB/OL]. (2018-10-18) [2021-03-17]. https://www.miit.gov.cn/n1146285/n1146352/n3054355/ n3057585/n3057589/c6013753/part/6013772.pdf.

[5] U. S. Food & Drug Administration (FDA). 2021 Advancing regulatory science at FDA: Focus areas of regulatory science (FARS) [EB/OL]. (2021-01-11) [2021-03-17]. https://www.fda.gov/media/145001/download.

[6] U. S. Food & Drug Administration (FDA). Advanced manufacturing [EB/OL]. (2021-01-16) [2021-03-17]. https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/mcm- issues/advanced-manufacturing.

[7] Hu J Y, Gao S N. Research and application of capability maturity model for Chinese intelligent manufacturing [J]., 2019, 83: 794-799.

[8] US. Food & Drug Administration (FDA). Quality considerations for continuous manufacturing guidance for industry [EB/OL]. (2019-02-27) [2021-03-17]. https://www. fda. gov/media/121314/download.

[9] Badman C, Cooney C L, Florence A,. Why we need continuous pharmaceutical manufacturing and how to make it happen [J]., 2019, 108(11): 3521-3523.

[10] Vanhoorne V, Vervaet C. Recent progress in continuous manufacturing of oral solid dosage forms [J]., 2020, 579: 119194.

[11] Nasr M M, Krumme M, Matsuda Y,. Regulatory perspectives on continuous pharmaceutical manufacturing: Moving from theory to practice: September 26-27, 2016, international symposium on the continuous manufacturing of pharmaceuticals [J]., 2017, 106(11): 3199-3206.

[12] Badman C, Cooney C L, Florence A,. Why we need continuous pharmaceutical manufacturing and how to make it happen [J]., 2019, 108(11): 3521-3523.

[13] Yu L X, Kopcha M. The future of pharmaceutical quality and the path to get there [J]., 2017, 528(1/2): 354-359.

[14] Pagliarulo N. Pharma’s slow embrace of continuous manufacturing [EB/OL]. (2018-09-24) [2021-03-17]. https://www.biopharmadive.com/news/pharmas-slow-embrace-of-continuous-manufacturing/532811/.

[15] Lee S L. FDA Perspective on continuous manufacturing [EB/OL]. (2018-12-13) [2021-03-17]. http://ccpmj.org/ downloads/1_Dr. Lee_rev(en).pdf.

[16] Engisch W E, Muzzio F J. Method for characterization of loss-in-weight feeder equipment [J]., 2012, 228: 395-403.

[17] Ganesh S, Troscinski R, Schmall N,. Application of X-ray sensors for in-line and noninvasive monitoring of mass flow rate in continuous tablet manufacturing [J]., 2017, 106(12): 3591-3603.

[18] Meier R, Harting J, Happel J,, Implementation of microwave sensors in continuous powder feeding [J]., 2017, 79: 576-582.

[19] Harms Z D, Shi Z Q, Kulkarni R A,. Characterization of near-infrared and Raman spectroscopy for in-line monitoring of a low-drug load formulation in a continuous manufacturing process [J]., 2019, 91(13): 8045-8053.

[20] Scheibelhofer O, Balak N, Wahl P R,. Monitoring blending of pharmaceutical powders with multipoint NIR spectroscopy [J]., 2013, 14(1): 234-244.

[21] Singh R, Sahay A, Karry K M,. Implementation of an advanced hybrid MPC-PID control system using PAT tools into a direct compaction continuous pharmaceutical tablet manufacturing pilot plant [J]., 2014, 473(1/2): 38-54.

[22] Van Snick B, Holman J, Cunningham C,. Continuous direct compression as manufacturing platform for sustained release tablets [J]., 2017, 519(1/2): 390-407.

[23] van Snick B, Holman J, Vanhoorne V,. Development of a continuous direct compression platform for low-dose drug products [J]., 2017, 529(1/2): 329-346.

[24] Vanarase A U, J?rvinen M, Paaso J,. Development of a methodology to estimate error in the on-line measurements of blend uniformity in a continuous powder mixing process [J]., 2013, 241: 263-271.

[25] De Leersnyder F, Peeters E, Djalabi H,. Development and validation of an in-line NIR spectroscopic method for continuous blend potency determination in the feed frame of a tablet press [J]., 2018, 151: 274-283.

[26] Martínez L, Peinado A, Liesum L,. Use of near-infrared spectroscopy to quantify drug content on a continuous blending process: Influence of mass flow and rotation speed variations [J]., 2013, 84(3): 606-615.

[27] Vargas J M, Nielsen S, Cárdenas V,. Process analytical technology in continuous manufacturing of a commercial pharmaceutical product [J]., 2018, 538(1/2): 167-178.

[28] Vanarase A U, Alcalà M, Jerez Rozo J I,. Real-time monitoring of drug concentration in a continuous powder mixing process using NIR spectroscopy [J]., 2010, 65(21): 5728-5733.

[29] J?rvinen K, Hoehe W, J?rvinen M,. In-line monitoring of the drug content of powder mixtures and tablets by near-infrared spectroscopy during the continuous direct compression tableting process [J]., 2013, 48(4/5): 680-688.

[30] Li Y, Anderson C A, Drennen J K,. Method development and validation of an inline process analytical technology method for blend monitoring in the tablet feed frame using Raman spectroscopy [J]., 2018, 90(14): 8436-8444.

[31] Pauli V, Elbaz F, Kleinebudde P,. Orthogonal redundant monitoring of a new continuous fluid-bed dryer for pharmaceutical processing by means of mass and energy balance calculations and spectroscopic techniques [J]., 2019, 108(6): 2041-2055.

[32] Nagy B, Farkas A, Gyürkés M,. In-line Raman spectroscopic monitoring and feedback control of a continuous twin-screw pharmaceutical powder blending and tableting process [J]., 2017, 530(1/2): 21-29.

[33] Leskinen J T, Simonaho S P, Hakulinen M,. In-line ultrasound measurement system for detecting tablet integrity [J]., 2010, 400(1/2): 104-113.

[34] Pestieau A, Krier F, Thoorens G,. Towards a real time release approach for manufacturing tablets using NIR spectroscopy [J]., 2014, 98: 60-67.

[35] Tomuta I, Rus L, Iovanov R,. High-throughput NIR-chemometric methods for determination of drug content and pharmaceutical properties of indapamide tablets [J]., 2013, 84: 285-292.

[36] Razavi S M, Callegari G, Drazer G,. Toward predicting tensile strength of pharmaceutical tablets by ultrasound measurement in continuous manufacturing [J]., 2016, 507(1/2): 83-89.

[37] Pawar P, Wang Y F, Keyvan G,. Enabling real time release testing by NIR prediction of dissolution of tablets made by continuous direct compression (CDC) [J]., 2016, 512(1): 96-107.

[38] Freitas M P, Sabadin A, Silva L M,. Prediction of drug dissolution profiles from tablets using NIR diffuse reflectance spectroscopy: A rapid and nondestructive method [J]., 2005, 39(1/2): 17-21.

[39] Otsuka M, Tanabe H, Osaki K,. Chemoinformetrical evaluation of dissolution property of indomethacin tablets by near-infrared spectroscopy [J]., 2007, 96(4): 788-801.

[40] Boiret M, Chauchard F. Use of near-infrared spectroscopy and multipoint measurements for quality control of pharmaceutical drug products [J]., 2017, 409(3): 683-691.

[41] Colón Y M, Vargas J, Sánchez E,. Assessment of robustness for a near-infrared concentration model for real-time release testing in a continuous manufacturing process [J]., 2017, 12(1): 14-25.

[42] Karande A D, Heng P W S, Liew C V. In-line quantification of micronized drug and excipients in tablets by near infrared (NIR) spectroscopy: Real time monitoring of tabletting process [J]., 2010, 396(1/2): 63-74.

[43] Griffen J A, Owen A W, Matousek P. Quantifying low levels (<0.5% w/w) of warfarin sodium salts in oral solid dose forms using Transmission Raman spectroscopy [J]., 2018, 155: 276-283.

[44] Pauli V, Roggo Y, Kleinebudde P,. Real-time monitoring of particle size distribution in a continuous granulation and drying process by near infrared spectroscopy [J]., 2019, 141: 90-99.

[45] Meng W, Román-Ospino A D, Panikar S S,. Advanced process design and understanding of continuous twin-screw granulation via implementation of in-line process analytical technologies [J]., 2019, 30(4): 879-894.

[46] Fonteyne M, Vercruysse J, Díaz D C,. Real-time assessment of critical quality attributes of a continuous granulation process [J]., 2013, 18(1): 85-97.

[47] Fonteyne M, Gildemyn D, Peeters E,. Moisture and drug solid-state monitoring during a continuous drying process using empirical and mass balance models [J]., 2014, 87(3): 616-628.

[48] Fonteyne M, Arruabarrena J, de Beer J,. NIR spectroscopic method for the in-line moisture assessment during drying in a six-segmented fluid bed dryer of a continuous tablet production line: Validation of quantifying abilities and uncertainty assessment [J]., 2014, 100: 21-27.

[49] Chablani L, Taylor M K, Mehrotra A,. Inline real-time near-infrared granule moisture measurements of a continuous granulation-drying-milling process [J]., 2011, 12(4): 1050-1055.

[50] Harting J, Kleinebudde P. Optimisation of an in-line Raman spectroscopic method for continuous API quantification during twin-screw wet granulation and its application for process characterisation [J]., 2019, 137: 77-85.

[51] McAuliffe M A P, O’Mahony G E, Blackshields C A,. The use of PAT and off-line methods for monitoring of roller compacted ribbon and granule properties with a view to continuous processing [J]., 2015, 19(1): 158-166.

[52] Gupta A, Austin J, Davis S,. A novel microwave sensor for real-time online monitoring of roll compacts of pharmaceutical powders online: A comparative case study with NIR [J]., 2015, 104(5): 1787-1794.

[53] Acevedo D, Muliadi A, Giridhar A,. Evaluation of three approaches for real-time monitoring of roller compaction with near-infrared spectroscopy [J]., 2012, 13(3): 1005-1012.

[54] Samanta A K, Karande A D, Ng K Y,. Application of near-infrared spectroscopy in real-time monitoring of product attributes of ribbed roller compacted flakes [J]., 2013, 14(1): 86-100.

[55] Wiedey R, ?ibanc R, Kleinebudde P. Laser based thermo-conductometry as an approach to determine ribbon solid fraction off-line and in-line [J]., 2018, 547(1/2): 330-337.

[56] Wiedey R, Kleinebudde P. Infrared thermography—A new approach for in-line density measurement of ribbons produced from roll compaction [J]., 2018, 337: 17-24.

[57] Omar C S, Hounslow M J, Salman A D. Implementation of an online thermal imaging to study the effect of process parameters of roller compactor [J]., 2018, 8(6): 1604-1614.

[58] Domokos A, Nagy B, Gyürkés M,. End-to-end continuous manufacturing of conventional compressed tablets: From flow synthesis to tableting through integrated crystallization and filtration [J]., 2020, 581: 119297.

[59] Razavi S M, Scicolone J, Snee R D,. Prediction of tablet weight variability in continuous manufacturing [J]., 2020, 575: 118727.

[60] Ganesh S, Su Q, Vo L B D,. Design of condition-based maintenance framework for process operations management in pharmaceutical continuous manufacturing [J]., 2020, 587: 119621.

[61] 余雅婷, 趙立杰, 杜若飛, 等. 淺析專(zhuān)家系統(tǒng)在實(shí)現(xiàn)中藥智能制造中的作用與地位 [J]. 世界科學(xué)技術(shù)—中醫(yī)藥現(xiàn)代化, 2020, 22(3): 843-849.

[62] 熊皓舒, 章順楠, 朱永宏, 等. 中藥智能制造質(zhì)量數(shù)字化研究及復(fù)方丹參滴丸實(shí)踐 [J]. 中國(guó)中藥雜志, 2020, 45(7): 1698-1706.

[63] 仲懌, 茹晨雷, 張伯禮, 等. 基于知識(shí)圖譜的中藥制藥過(guò)程質(zhì)量控制方法學(xué)研究 [J]. 中國(guó)中藥雜志, 2019, 44(24): 5269-5276.

[64] 司夢(mèng)蘭, 王鐾璇, 繆培琪, 等. 基于數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的過(guò)程智能優(yōu)化技術(shù)研究現(xiàn)狀及其在中藥先進(jìn)制藥中的應(yīng)用展望 [J]. 天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào), 2020, 39(5): 485-492.

[65] 于洋, 苗坤宏, 李正. 基于數(shù)字孿生的中藥智能制藥關(guān)鍵技術(shù) [J]. 中國(guó)中藥雜志, 2021, 46(9): 2350-2355.

[66] 劉紅寧, 楊世林, 楊明, 等. 中藥制造現(xiàn)代化: 固體制劑產(chǎn)業(yè)化關(guān)鍵技術(shù)研究及應(yīng)用 [J]. 中國(guó)現(xiàn)代中藥, 2020, 22(2): 155-161.

[67] Narayanan H, Luna M F, von Stosch M,. Bioprocessing in the digital age: The role of process models [J]., 2020, 15(1): 1900172.

[68] Wasalathanthri D P, Rehmann M S, Song Y,. Technology outlook for real-time quality attribute and process parameter monitoring in biopharmaceutical development-A review [J]., 2020, 117(10): 3182-3198.

[69] Sun D, Huang R, Chen Y,. PlanningVis: A visual analytics approach to production planning in smart factories [J]., 2020, 26(1): 579-589.

[70] Zhang H, Roy U, Lee Y T T. Enriching analytics models with domain knowledge for smart manufacturing data analysis [J]., 2020, 58(20): 6399-6415.

[71] James C D, Mondal S. Optimization of decoupling point position using metaheuristic evolutionary algorithms for smart mass customization manufacturing [J]., 2021, 33(17): 11125-11155.

[72] Guo Z, Zhang Y, Zhao X,. CPS-based self-adaptive collaborative control for smart production-logistics systems [J]., 2021, 51(1): 188-198.

[73] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局. 國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實(shí)施意見(jiàn)[EB/OL]. (2020-12-25) [2021-03-17]. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjyp/2020 1225163906151.html.

Reference and consideration for smart manufacturing of traditional Chinese medicine by continuous manufacturing of FDA

SUN Yu1, XU Gan2, WEN Hai-ruo3

1. Center for Drug Evaluation, National Medical Products Administration, Beijing 100022, China 2. Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 102248, China 3. National Institutes for Food and Drug Control, Beijing 100050, China

By understanding Food and Drug Administration (FDA)’s, combined with research progress on continuous manufacturing of tablets and smart manufacturing of traditional Chinese medicine (TCM), as well as research progress on related methods of smart manufacturing, the classification research ideas of smart manufacturing of TCM were considered. It is suggested that smart manufacturing of TCM can be studied from three levels: (1) The overall study of smart manufacturing of TCM: From the perspective of the whole process quality control of smart manufacturing of TCM, the points for attention in quality control were considered such as manufacturing process concerns, control strategies, process validation, scaling up production (if applicable), bridging existing manufacturing processes to smart manufacturing (if applicable); (2) Study on generic technology and method of smart manufacturing of TCM such as process analytical technology research, digitization research, modeling research, model-based real-time feedback research, adaptive control research; (3) Smart manufacturing of solid oral preparations.

smart manufacturing; continuous manufacturing; process analytical technology; digitization; modeling; adaptive control

R288

A

0253 - 2670(2021)21 - 6755 - 13

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.21.034

2021-05-21

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81503347）；北京中醫(yī)藥大學(xué)中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)項(xiàng)目（2021-JYB-XJSJJ037）

孫 昱，女，博士，研究方向?yàn)樗幤氛吲c技術(shù)評(píng)價(jià)研究。E-mail: sunyu_amber@126.com

徐 敢，男，副主任藥師，從事藥事監(jiān)管科學(xué)和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。E-mail: xgcg@163.com

文海若，女，研究員，博士，研究方向?yàn)樗幚矶纠?。Tel: (010)67876252 E-mail: hairuowen@163.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]