角膜屈光手術后的屈光回退

賀 婷，趙 煒，惠延年

0引言

通過角膜屈光手術矯正屈光不正越來越成為一種大眾接受的一種矯正方式。其安全性、有效性得到了眾多研究以及時間的驗證，但是術后屈光回退現象卻時有發生。屈光回退是指通過屈光手術矯正原有屈光不正后，在排除眼軸、晶狀體改變的情況下，又逐漸發生屈光不正的現象[1]。屈光回退可影響手術結果的可預測性和穩定性，損害患者的視覺質量和生活質量，降低滿意度。術后期望值高的患者，可能還需要增效手術，進一步增加患者的心理壓力和經濟負擔。因此，對于每一位屈光手術醫生來說，了解屈光回退有利于預測術后結果，便于和患者良好溝通，解釋術后可能發生的問題，降低醫療糾紛的發生。

1屈光回退相關的手術方式及其流行病學

現有的各種角膜屈光手術普遍存在屈光回退的問題，包括主流的手術方式如準分子激光原位角膜磨鑲術(laserinsitukeratomileusis，LASIK)、飛秒激光小切口基質透鏡取出術(small incision lenticule extraction，SMILE)及表層手術等。

1.1板層手術(LASIK和SMILE)的屈光回退在近視LASIK術后3～6mo即可發生，一般可持續3a[2]。Chen等[3]認為近視LASIK回退率約為21%(5.5%～22.7%)。通過對LASIK術后隨訪10a發現中度近視的平均年回退量為-0.10±0.18D，高度近視的平均年回退量為-0.18±0.22D[2]。角膜板層刀制瓣的近視LASIK(MM-LASIK)要比飛秒制瓣的LASIK(FS-LASIK)回退率略高，Lin等[4]估計術后1a時MM-LASIK和FS-LASIK的回退率分別為66.9%、43.6%。同時，遠視LASIK的回退率比近視LASIK更高。據報道，遠視LASIK術后1a內回退的發生率約30%，10a內低度遠視患者平均年回退量為+0.03～+0.07D，中度遠視平均年回退量約+0.15D，高度遠視平均年回退量約+0.37D[2]。

1.2表層手術(PRK和LASEK及TPRK)的屈光回退盡管表層手術激光消融層面更淺，且術中可使用絲裂霉素C(mitomycin C，MMC)處理基質床，但是表層手術后的屈光回退依然存在。Naderi等[8]估計屈光性角膜切削術(photorefractive keratectomy，PRK)術后回退率約19%，其中女性21.1%，男性15.9%，30歲以下人群的回退率為17.4%，30歲以上人群為21.4%。另外，回退速率不均勻，在第1～3mo和第6～9mo間尤為明顯，前9mo平均近視回退>1.00D/mo[9]。Kocam等[10]對20例準分子激光角膜上皮瓣下磨鑲術(laser epithelial keratomileusis，LASEK)術后殘余角膜厚度低于小于400μm的患者進行隨訪，平均隨訪時間45.00±11.80mo，回退率為16.7%，從術后3～12mo平均近視偏移-0.25D，從12mo到隨訪結束平均近視偏移-0.28D。LASEK術后回退似乎持續存在，Lim等[11]發現近視LASEK術后10a回退率為73.0%，平均近視變化-1.34D。Kang等[12]隨訪近視經上皮準分子激光屈光性角膜切削術(transepithelial photorefractive keratectomy，TPRK)術后1mo～1a，發現回退約0.15±0.27D，角膜曲率變化0.47±0.49D。Adib-Moghaddam等[13]對遠視TPRK患者進行術后隨訪，1～6mo平均回退約0.17±0.03D/mo；6mo后回退速度減至0.004±0.01D/mo；前6mo的回退率顯著高于后6mo，中度遠視顯示出更大的回退率。

1.3其他手術的屈光回退放射狀角膜切開術(radial keratotomy，RK)作為最早一代的角膜屈光手術，屈光回退發生率很高。Waring等[14]對341只行RK手術的眼進行術后隨訪，術后2wk～3mo，161眼(59%)近視回退了1.00D或更多。熱傳導性角膜成型術(conductive keratoplasty，CK)主要用于遠視治療，有研究顯示輕至中度遠視的術后回退率為29%[15]。Ehrlich等[16]也觀察到了術后6mo存在+0.018D/mo的回退。這兩種手術方式目前已經被市場淘汰。

2屈光回退發生的原理和機制

2.1板層及表層手術回退機制

2.1.1上皮與基質重塑板層及表層手術通過降低中央角膜曲率來矯正近視。術后覆蓋在治療區的上皮細胞會逐漸增生，導致上皮增厚,而增厚的角膜上皮通常與屈光回退相關。在LASIK術后3～6mo和PRK術后3a，SMILE、LASEK術后3mo上皮增生會持續存在；LASIK和PRK的上皮增厚程度在術后36mo左右趨近一致，但PRK術后上皮的增厚率更高[17]。

近視LASIK術后，增厚的角膜上皮會呈凸透鏡樣[18]或負性半月板樣[19]，從而導致屈光回退的發生。與近視LASIK術后不同，遠視LASIK術后的上皮增生為角膜中央變薄，周邊變厚[20]。

在SMILE相關研究中也有類似發現，Ganesh等[21]發現近視SMILE術后3mo，中央角膜厚度(central corneal thickness，CCT)平均增加了5.1±2.2μm。研究者認為，上皮增厚和擬矯度數成正相關，提示其可能會導致潛在的回退。此外，有限的研究顯示，遠視SMILE要比近視SMILE會有更高的屈光回退率,原因是取出透鏡后產生角膜更陡峭坡度的原因[22]。

表層手術相關研究也支持該理論，Fu等[23]對比LASEK矯正薄角膜高度近視患者術后屈光回退和CCT，發現3a來CCT增加了約10%，術后3a CCT明顯高于術后3mo，但眼軸無變化，認為LASEK術后上皮增殖引起的CCT增厚導致的角膜曲率改變是屈光回退的主要原因。

此外，角膜基質約占角膜厚度的90%，在術后恢復過程中基質愈合也會影響角膜厚度從而影響到屈光回退。術后基質厚度變化的代償反應分為兩個階段[17]：(1)短暫性水腫可增加角膜厚度，大約術后1wk消失。如果不使用糖皮質激素滴眼液治療，炎癥過程可能延長基質腫脹反應，導致早期短暫性近視；(2)基質角化細胞活化、增生并分泌糖胺聚糖、纖維蛋白等細胞外基質成分，糖胺聚糖可以改變角膜水化，影響角膜曲率而造成屈光回退。

2.1.2生物力學機制角膜組織不是一塊塑料，因此對其形態進行改變必將帶來生物力學的變化。Randleman等[24]發現人眼角膜不同深度基質的拉伸強度不同，最大拉伸強度的位置接近Bowman層，前40%基質具有較高的拉伸強度，從40%到90%基質拉伸強度趨于穩定，從90%到后彈力層拉伸強度迅速下降。理論上講，角膜屈光手術切削層面越靠近角膜前部，基質床保留越厚，手術效果越穩定。推測角膜的抗壓能力可能因角膜完整性減弱而減弱，使角膜后表面在眼壓作用下向前膨隆[25]。Chan等[26]對FS-LASIK術后患者隨訪1a，用光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)觀察到輕微的角膜后表面前突。假設角膜厚度不變，則也應發生相應的角膜前表面前突，從而可以解釋觀察到的屈光回退。Kanellopoulos等[27]觀察到LASIK聯合角膜膠原交聯療法(corneal collagen cross-linking，CXL)與單純LASIK患者的角膜特性有明顯差異，進一步支持了生物力學機制在回退中的作用。

不同于LASIK，SMILE只有一個小切口，對角膜組織破壞較小，保存了較好的角膜生物力學。但是相比LASIK手術，矯正相同的屈光度會切除更多角膜組織，殘留基質床厚度(residual stromal bed thickness，RST)更薄，可能導致角膜后表面前移。黃云麗等[28]發現高度近視的組織切除量增加，角膜滯后量(cornealhysteresis，CH)和角膜阻力因子(corneal resistance factor，CRF)顯著降低，生物力學下降明顯。表層手術也有類似發現，Miyata等[29]發現PRK術后角膜后表面前移在術前角膜較薄、近視度數高的患者中更為顯著，并且近視回退量與角膜前移具有相關性。

2.1.3角膜上皮下混濁角膜上皮下混濁(haze)往往合并有屈光回退。haze在表層手術后常見，是在角膜愈合過程中對損傷的反應造成，主要由肌成纖維細胞激活和驅動[30]，由角膜上皮及激光切削表面之間新的黏多糖、糖胺聚糖以及新生無序的膠原組成[31]?？煞譃槎虝盒詇aze和遲發性haze，短暫性haze發生在術后2～6wk，最多1a內恢復，遲發性haze發生在術后2～5mo，可持續3a，導致視力下降和近視回退。PRK后3～6mo haze最重，并與近視矯正量和屈光回退量相關[32]。

2.2RK回退機制RK的放射狀角膜切口會減弱周邊角膜的生物力學，導致周邊角膜變陡和中央角膜曲率降低，但術后1mo隨著角膜切口逐漸愈合，角膜變平趨勢降低而發生回退。切口越多，傷口愈合導致的回退就越多[33]。此外，由于RK刀口幾乎深入角膜90%的深度，嚴重影響角膜生物力學從而造成回退。

2.3CK回退機制CK后屈光回退的分子生物學機制尚未在人類中進行研究，但Esquenazi等[34]通過免疫組化發現，CK處理的位置會發生角質細胞凋亡、肌成纖維細胞出現，硫酸軟骨素、MMP-1和Ⅲ型膠原的表達上調，這些組織學改變可能和屈光回退有關。

3屈光回退的危險因素

3.1患者因素

3.1.1術前屈光度術前屈光度越高，角膜切削越多，越容易回退。Magallanes等[35]對近視LASIK患者隨訪發現超高度近視屈光回退明顯多于高度近視，Jin等[36]也發現SMILE對中高度近視的角膜后表面屈光力和非球面度影響大于低度近視，可能因為矯正度數越高，對角膜的損傷越大，角膜生物力學穩定性越差，角膜重塑越多。遠視術后回退也是如此。Jaycock等[37]發現高度遠視LASIK術后屈光回退多于低、中度遠視，回退可持續12mo。Adib-Moghaddam等[13]發現遠視TPRK術后6mo內或6mo后中度遠視患者的回退率均更高。此外，由于屈光度越高，切削更多的角膜組織會增加haze風險，而haze本身也可造成屈光回退。

3.1.2性別女性的屈光回退率略高于男性[38]。Strobbe等[39]發現在健康人群中女性比男性的CH和CRF更低，且發現CH和CRF與CCT有較強的相關性，這可能是女性回退風險較高的原因，但這個結論存在一定爭議。

3.1.3年齡有研究發現年齡較大的高度近視患者比年齡較小的患者更容易發生屈光回退[40]。推測原因有兩種：(1)對于40歲左右的近視并老視患者，醫生傾向于欠矯，而對年輕患者傾向過矯；(2)老年患者已出現晶狀體硬化并伴有近視漂移。但Kim等[41]卻發現近視LASIK和PRK術后年齡較大的組(>45歲)比年齡較小的兩組(<35歲和35～45歲)的回退率低，認為是隨年齡升高，晶狀體調節能力降低，導致遠視漂移，抵消了近視回退，所以回退率低。

3.1.4慢性干眼角膜屈光手術會損傷角膜神經造成干眼癥狀，大多數隨著神經恢復會逐漸緩解，但慢性干眼則可能導致術后視力下降。在Albietz等[42]研究中，近視LASIK 27%慢性干眼患者和7%非干眼患者出現了屈光回退，遠視LASIK 12mo的回退率為32%，慢性干眼患者和非干眼患者的回退率分別為50%、22%[43]。

3.1.5術前角膜曲率研究表明過高或者過低的角膜曲率都有可能引起屈光回退。Chen等[3]和Zhou等[38]發現術前角膜曲率高顯著降低了回退的風險，角膜平坦增加了回退的風險。然而，Pokroy等[44]卻發現較高的角膜曲率會增加回退幾率，并認為陡峭的角膜不太穩定，更容易回退或者發生角膜擴張，而平坦的術前角膜曲率足夠穩定，可抵擋角膜擴張，因此回退較少。

3.2手術相關因素

3.2.1MM-LASIK與FS-LASIK FS-LASIK的回退率比MM-LASIK低，因為飛秒激光能夠制作更薄更均勻的角膜瓣。不均勻角膜瓣的上皮增生可能導致中央角膜曲率變陡，這可能解釋MM-LASIK中較高的回退率[4]。另外，Netto等[45]認為MM-LASIK較FS-LASIK導致的角膜基質炎癥更輕，而晚期角膜基質黏連更弱是導致回退率較高的另一個原因。

3.2.2RST和瓣厚度在矯正相同屈光度的情況下，瓣越薄則RST會越厚。而較薄的RST容易導致角膜膨隆，從而產生更大的回退。Alio等[46]對近視LASIK術后患者隨訪15a，發現薄角膜及低RST是屈光回退的危險因素。Lim等[11]也發現與非回退組相比，回退組LASIK患者的RST更薄，回退組LASEK患者術后CCT更小。此外還發現，瓣越薄，保留RST越厚，術后的效果更佳。Ogasawara等[47]對比了RST<350μm和≥350μm患者，發現前者角膜曲率逐年增加，視力下降明顯，和回退顯著相關。

3.2.3光區與過渡區大小光區(optical zone，OZ)越小越容易回退。Chen等[3]發現近視LASIK手術小OZ(直徑<6.0mm)比大OZ(直徑≥6.0mm)的眼更易發生回退。遠視LASIK也有類似情況，Argento等[48]發現較大OZ會有更穩定的結果。而在表層手術上的研究提示，較少的近視回退往往和較大OZ、平滑的過渡區(transitional zone，TZ)引起較小的周邊曲率變化有關[40]。Pokroy等[44]研究認為小OZ也是PRK術后回退的危險因素。

4屈光回退的預防

4.1手術方式的選擇針對手術條件，規避一些患者風險因素，選擇合理的手術方式，可以有效預防屈光回退的發生。比如，對于中低度近視、薄角膜、無瘢痕體質、運動強度大或從事易外傷職業的患者，如依從性好，可選擇表層手術[49]；對于術前等效球鏡度(spherical equivalent,SE)為-2.00～-12.00D，需要盡快恢復視力、避免疼痛及不便于定期隨訪的患者，如角膜較厚可選擇板層手術[50]；角膜相對較薄的高度、超高度近視，以及角膜過薄的中低度近視患者，可選擇有晶狀體眼人工晶狀體植入術[49]。

4.2藥物預防

4.2.1降眼壓藥物的提前應用β受體阻滯劑通過減少房水生成降低眼壓，從而減少角膜前突。劉丹等[51]將近視LASIK患者分為兩組，試驗組術后1d使用馬來酸噻嗎洛爾滴眼液，對照組術后8d使用，1次/天，連續用藥2mo后發現兩組裸眼視力(uncorrected visual acuity，UCVA)及SE差異均有統計學意義。牟章兵等[52]給近視LASIK術后試驗組使用鹽酸卡替洛爾，2次/天，持續2wk，然后改為1次/天，再滴2wk，發現試驗組屈光度及角膜曲率都更穩定。推斷術后應用降眼壓藥物可預防屈光回退，早期應用效果更佳。

4.2.2抑制haze形成的藥物使用有研究表明可使用MMC、糖皮質激素及維生素來降低表層手術中haze的形成，從而預防屈光回退的發生。Shojaei等[53]在術中短期使用0.02% MMC可防止輕度haze。使用MMC時需注意控制劑量和作用時間。也有研究者對遠視LASIK患者基質床上應用0.02% MMC持續10s，術后復查角膜地形圖穩定，屈光回退較少[54]。

術后局部使用糖皮質激素滴眼液可在術后1～3mo預防haze，但對預防遲發性haze無效[55]。Vetrugno等[56]在近視PRK術后1d即給予試驗組氟米龍滴眼液，對照組使用非甾體消炎滴眼液，待上皮愈合后兩組均使用糖皮質激素滴眼液，中度近視用氟米龍滴眼液，高度近視用地塞米松滴眼液。兩種糖皮質激素均使用1mo，4次/天，然后每3wk遞減一次。隨訪發現試驗組近視回退率更低，高度近視患者haze發生率更少。

用于抑制haze常用的維生素有維生素A、E和C。Vetrugno等[57]給近視PRK試驗組補充大劑量的維生素A和E，發現試驗組上皮愈合更快，haze形成和回退發生更少。Stojanovic等[58]給近視PRK試驗組從術前1wk至術后2wk口服500mg維生素C，2次/天，haze發生也明顯減少。推測維生素A、E、C可阻止紫外線損傷，減少角膜細胞活化，防止氧自由基的形成，從而抑制haze的發生。

4.3CXL CXL可聯合應用于角膜屈光手術，增加角膜基質的拉伸強度和穩定性，從而預防屈光回退。Kanellopoulos等[59]對65眼行近視LASIK-CXL，75眼行LASIK，術后2a CXL組屈光穩定性更佳。Kanellopoulos等[27]對34例患者行遠視LASIK，隨機選擇一只眼進行預防性CXL，2a后發現未聯合CXL的眼回退更明顯。此外，CXL有可能抑制角膜上皮增生，這也許是CXL預防回退的原因之一[12]。

5屈光回退的處理

對已經發生的屈光回退，目前可采取非手術(降眼壓藥物、角膜塑形鏡)和增效手術的方法處理。目前用于近視回退的常用降眼壓藥物有尼普地洛、噻嗎洛爾等。Kamiya等[60]使用尼普地洛，2次/天，使用9.4±2.8mo，發現85%和59%近視LASIK屈光回退可以分別改善0.25D和0.50D以上。Qi等[61]使用0.5%噻嗎洛爾滴眼液，每日2次，使用3mo，El-Awady等[62]使用0.1%噻嗎洛爾凝膠，每日1次，連續1a，均達到改善屈光回退的作用。Ryu等[63]給FS-LASIK術后發生屈光回退的患者使用噻嗎洛爾滴眼液合并糖皮質激素滴眼液，發現經過藥物治療后屈光回退顯著改善。認為用藥后角膜上皮厚度的降低是屈光回退改善的主要原因。此外，也有學者將角膜塑形鏡(orthokeratology,OK)用于近視回退患者[64]。但是，非手術方法并不能一勞永逸地解決問題，而且大多數屈光回退的患者還存在視覺質量不佳的問題，無法通過點藥或者戴角膜塑形鏡改善，因此需要增效手術來處理。增效手術相比初次手術的術前評估和檢查更加復雜，需要了解患者完整的病歷資料，比初次手術更加詳細的眼部檢查，合理的個性化手術方案以及術式選擇，才能達到較好的結果。

6結論

屈光回退是角膜屈光手術后一個較為普遍的問題，盡管其確切的發生機制還有待進一步研究，但是臨床醫生可以在術前通過患者年齡、屈光度、預設OZ直徑以及預測RST大小等來預判術后發生近視回退的風險，選擇合理的手術方式，同時可以使用降眼壓藥物以及聯合CXL對高危病例進行預防；在確定屈光回退后，可以通過非手術以及增效手術的方法進行處理。屈光手術醫生應充分認識屈光回退的問題，在術前及術后跟高風險患者良好溝通，從而讓患者達到合理的期望值，獲得更佳的生活質量。