胰島素發現100周年 糖尿病治療的過去、現在與將來

糖尿病既是一種古老的疾病，又是一種年輕的疾病。說它古老，是因為有文獻記載的糖尿病歷史可追溯到2000多年以前；說它年輕，是因為對糖尿病的真正認識從近代才開始，這時，糖尿病像洪水猛獸一樣向我們逼近，已經嚴重威脅著人類的健康與壽命。是胰島素的發現，扭轉了糖尿病患者確診即死亡的命運。

過去：胰島素的發現，終結了糖尿病無藥可治的局面

1919年春天，一位名叫弗雷德里克·班廷的28歲年輕人以軍醫的身份退伍，在故鄉加拿大安大略省開了一間診所，為補貼家用，又在西安大略大學謀得一份教職。

1920年10月30日晚，他在備課時讀到了明尼蘇達大學教授摩西·巴倫的一篇論文。論文寫道，在一些胰腺結石的案例中，由于石頭完全阻塞了主胰管，所有負責分泌胰液的腺泡細胞都萎縮了，但是大多數胰島細胞卻完整存活了下來。反復閱讀文章，班廷意識到，自己可能發現了一些極不尋常的東西，于是匆匆記下幾行筆記：糖尿病、胰島結扎、分離內分泌液、排泄糖尿。由于太興奮，筆記上滿是錯別字。班廷之所以如此興奮，是因為在當時，糖尿病還是一種絕癥，跟腫瘤一樣可怕，人們對它束手無策。有醫生如此描述糖尿病患者的癥狀：“這是一種可怕的疾病……肉和骨頭不停地融化，變成尿液排出……難以抑制的口渴、大量飲水和排尿、五臟六腑都被烤干了……患者受惡心、煩躁和干渴的折磨，會在短時間內死去。”

歷史上首先將胰腺和糖尿病聯系起來的人是德國醫生約瑟夫·馮梅林和奧斯卡·閔科夫斯基。1889年，他們在實驗中摘除了實驗狗的胰腺，發現它出現了多尿、糖尿等糖尿病典型癥狀。他們猜測，人體胰腺當中應該具備某種可以降低血糖水平的物質；而糖尿病的病因，就是這種物質的消失。它究竟是什么？1901年，美國病理學家尤金·奧培在解剖中發現，在胰腺正常的消化細胞外，還有一部分細胞控制著血糖的降低。此前，德國病理學家保羅·朗格漢斯在顯微鏡下觀察到這些“胰腺里的島狀細胞”。于是在1916年，這種神奇的降血糖物質有了一個名字：胰島素。

但如何補充、獲得胰島素卻成為一件棘手的事，人們無法通過吃胰腺的方式得到它，也無法在實驗里提取，因為只要胰腺一被搗碎，它就會失去效力，即使幸運地得到胰腺液，注入患者體內后也只能引起膿腫和發熱——很多年后，人們才知道，那都是因為胰島素的特殊性狀：作為一種蛋白質，它會被腸道消化酶分解，由于缺乏純化技術，注射粗提液又會帶來炎癥反應。

如今，一種可能的方法浮現在班廷的腦海中。他的計劃是這樣的：通過結扎動物的胰管，讓負責消化的胰腺細胞萎縮，再從存活的胰島細胞中提取胰島素。一周后，班廷找到了加拿大知名糖代謝實驗室的負責人約翰·麥克勞德。在班廷的反復懇求下，1921年5月，約翰·麥克勞德在準備回蘇格蘭過暑假時，把自己實驗室的鑰匙留給了班廷，同時還有為狗做胰管結扎的技術、一名叫查爾斯·貝斯特的助手和10只用于實驗的狗。

一切進展順利。7月30日，班廷和貝斯特從結扎狗身上獲得的提取液在一只編號為92的糖尿病牧羊犬身上起效了。9月，當所有的實驗狗（包括他們自己新買的那些）都快用完時，麥克勞德返回了多倫多。盡管對兩個年輕人的實驗數據充滿質疑，但他還是加入了項目組。之后，他們放棄了前期結扎實驗狗的方式，開始從附近的屠宰場收集牛胰腺，用酸化酒精來制備粗提液。最后，正在多倫多大學進修、來自阿爾伯塔大學的生物化學家詹姆斯·科利普被邀請加入，負責粗提液的提純工作，大大減輕了實驗動物的炎癥反應。1921年底，他們終于得到了可以用于人體的純凈胰島素——一種“含有大量沉淀物的混濁淺棕色液體”。

1922年1月，一名叫萊昂納多·湯普森的14歲糖尿病患者在多倫多總醫院接受了第一支純化胰島素的注射，已經餓得奄奄一息的他坐了起來。經檢測，他尿液中的糖和酮消失了。

1923年5月，班廷和麥克勞德獲得了當年的諾貝爾生理學或醫學獎，他們二人分別提出要和貝斯特與科利普分享榮譽。為了讓更多人及時獲得藥物，班廷和伙伴們還以每人一美元的價格，將有關胰島素及其制造方法的專利轉讓給了多倫多大學董事會，之后，多倫多大學與制藥公司禮來達成非排他生產協議，到年底，禮來胰島素的產量達到了每周10萬單位。為了紀念班廷的貢獻，世界衛生組織和國際糖尿病聯盟在1991年將班廷的生日11月14日定為世界糖尿病日。

現在：防治并發癥，糖尿病成為可控的慢性病

胰島素問世后迅速用于臨床治療，此后的50年間，胰島素藥物一直來自于動物胰臟的提取。23500多個胰腺僅能純化出1磅胰島素，這逐漸難以滿足日益增長的糖尿病患者的需要。

盡管動物來源的胰島素藥物能夠拯救生命，但也存在胰島素純度和引發炎癥反應的問題。1965年，我國科學家用單個氨基酸為原料，在世界上首次實現了全合成含51個氨基酸的人工結晶牛胰島素，并證明了人工合成牛胰島素與天然的完全等效，被世界所矚目。1978年，美國基因泰克公司利用重組DNA技術生產出了世界首個重組人胰島素，并實現商業化生產。此后，為了改善胰島素的藥物代謝動力學性質，通過蛋白質工程和制劑的輔料研究等方法，各大制藥公司開發出了多種胰島素產品，比如作用時間長達12～24小時的長效胰島素，以及便捷、智能給藥的胰島素筆、胰島素泵。

但是，科學家發現，胰島素治療糖尿病不是萬能的！它只對胰島素不能正常分泌的1型糖尿病很有效，而1型糖尿病只占糖尿病患者總數的約10%。他們進一步研究發現，其余90%的患者（2型糖尿病患者）能分泌胰島素，但負責接收和釋放葡萄糖的外周組織，如肌肉、脂肪和肝臟細胞卻無法對胰島素作出響應。葡萄糖是人體必需的營養物質，正常情況下人體會將所不需要的多余的糖轉化成糖原分子儲存在骨骼肌、肝臟里，或轉化為脂肪貯存起來，需要時再釋放出來。當這一套人體中自帶的葡萄糖穩定系統出了故障就會引發糖尿病。因此，對抗糖尿病的關鍵就是降低血糖。

于是，各類對抗2型糖尿病的明星藥物一代又一代先后登場，但目標都是降血糖。這些藥物可分為兩大類：一類是不直接刺激胰島素分泌，但能改善胰島素敏感性，如雙胍類的二甲雙胍（1957年，二甲雙胍首次在臨床上使用，但當時完全被胰島素的光芒吞沒了，直到在一項長達30年的糖尿病臨床研究中被首次證實其在降低血糖的同時還具有心血管保護作用，又因其價格低廉，具有良好的成本-效益比，才散發出耀眼的光彩，成為治療2型糖尿病的一線首選用藥）、α-葡萄糖苷酶抑制劑類的阿卡波糖、噻唑烷二酮類的吡格列酮；另一類是能直接刺激胰島素分泌，即胰島素促分泌劑，如磺脲類的格列美脲、非磺脲類的瑞格列奈、胰高糖素樣肽-1（GLP-1）類似物和二肽基肽酶IV（DDP-4）抑制劑等。

藥物使糖尿病成為一種可以控制的慢性病。隨著血糖的改善，糖尿病患者的癥狀明顯減輕，口干、多尿癥狀減輕或消失，體重也可以恢復正常，各種急性并發癥大大減少，患者的壽命比以往明顯延長。但是醫生們漸漸觀察到，雖然患者壽命延長，但他們中發生失明、腎功能衰竭、周圍神經病變、心腦血管疾病的人數大大增加，這才認識到糖尿病各種慢性并發癥的危害，并提出——對自身生活方式的控制，或許比胰島素等藥物更值得依靠。

其實早在1986年，中日醫院的潘孝仁教授團隊就在黑龍江省大慶市發現了這一點。改革開放之初，在全國大多數地區還在使用糧票、肉票實行食品限量供應的年代，大慶的采油廠和鉆井隊的工人們已經能夠得到大量的肉和油作為福利。石油“大會戰”結束后，鉆井實現機械化操作，工人們的體力勞動減少了，看黑白電視、吃糖吃餅干成了許多大慶人的生活常態。于是，潘孝仁團隊選取大慶為試點，首先為11萬大慶人做了口服糖耐量測試，篩選出早期糖尿病患者和糖尿病高危人群，繼而對高危人群進行中等強度的生活方式干預，花費一年時間對每位受試者進行不少于10次的教育，并列出飲食、運動、飲食+運動和對照組組別，展開針對個體的精細調控。原計劃8年的干預實驗，到第六年就見了效果。以100人年發病率為標準，飲食干預組降低31%，運動干預組降低46%，飲食+運動干預組降低42%。之后是20年、30年繼續隨訪，每一次隨訪的結果都令人振奮。他們發現，長達6年的中等強度生活方式干預，在20余年后觀察到糖尿病發病率、心血管死亡率、全因死亡率均降低的全面獲益。隨后，美國、芬蘭、印度和日本展開的同類型研究均表明，生活方式的干預能在各個國家和種族中有效地防治糖尿病及其并發癥，可顯著降低糖尿病前期向糖尿病進展的可能。

2008年美國食品藥品監督管理局出臺了評估新型降糖藥物心血管安全性的行業指南，糖尿病的治療正式開始由“單純控糖”轉向尋求“心血管獲益”。隨后，各國指南、專家共識均推薦，將強化生活方式干預作為2型糖尿病治療的一線方案。

將來：多種技術手段，帶來根治糖尿病的希望

那么，關于糖尿病的下一章是什么？無疑是從改善癥狀、預防并發癥進步到逆轉、根治糖尿病，而發展迅猛的生物技術產業或將使這一終極目標成為現實。讓我們一起來看看這個領域正在醞釀著什么，以及它將如何改變糖尿病的治療模式。

1.細胞療法

盡管仍處于非常早期的發展階段，但細胞療法卻是開發糖尿病治愈性療法的希望之一。該方法的思路是取代被破壞的胰島細胞，以恢復正常的胰島素分泌功能，從而治愈疾病。

目前，臨床推進最快的替代方案之一來自美國的糖尿病研究所（DRI），該機構正在開發一種生物工程化的微型器官，其中產生胰島素的細胞被封裝在保護性屏障內。兩年前，DRI宣布，正在進行的I/II期試驗中接受治療的第一位1型糖尿病患者已不再需要胰島素治療。

2020年，在我國國家干細胞研究中心公開的一項臨床試驗中，對10例2型糖尿病患者輸注間充質干細胞，每隔1個月輸注1次，連續3次，發現日胰島素總量從63.7U減少為34.7U，且在整個治療過程中均沒有發生不良反應。截止到目前，在世界范圍內間充質干細胞治療糖尿病的臨床公開案例已經有了數千例，這些公開的案例顯示，接受這一療法的患者有人可以3年不再需要依賴胰島素，并且這種療法在臨床上沒有明顯的不良反應。這表明，干細胞移植已成為干預2型糖尿病的安全有效方式。

2.調節免疫系統

在1型糖尿病患者中，胰島素生成細胞被逐漸破壞，直到完全摧毀，最終患者完全依賴于胰島素注射。在疾病的早期階段阻止病情進展，有可能保留這些細胞并為早期確診的患者提供治療。這是法國生物技術公司Imcyse的目標，在過去6個月內，該公司對確診1型糖尿病并仍然保留有一些胰島素分泌細胞的患者開展了免疫治療，旨在調動人體免疫系統破壞正在攻擊產胰島素細胞的特異性免疫細胞。該項研究的結果預計將在今年晚些時候獲得，屆時將揭示這種免疫療法是否有可能治愈1型糖尿病。

此外，法國NeoVacs公司開發的一種1型糖尿病疫苗也即將進入人體臨床，該疫苗專注于降低一種炎性蛋白的水平，該蛋白被認為參與了包括1型糖尿病在內的多種自身免疫性疾病。如果該疫苗成功，將使胰島素治療不再必要，大大降低治療成本。

3.人工胰腺

即一個完全自動化的系統，它可以測量血糖水平并將適量的胰島素注入血液中，就像健康的胰腺功能一樣。

2021年8月，劍橋大學與伯爾尼大學醫院聯合組織的首個面向該群體的“人工胰腺” 臨床實驗結果公布。研究顯示，在26名需腎透析的2型糖尿病患者中，佩戴“人工胰腺”的13人平均每天有53%的時間血糖處于正常水平，而自我管理的13人則僅有38%的時間血糖正常，前者平均血糖水平也比后者低10%。這標志著全球首個2型糖尿病人工胰腺臨床實驗取得成功！

【編后】除了上述研究與試驗，其他一些新藥物研發、血糖監測方式的改革、微生物療法研究也在如火如荼地進行。可以說，僅僅寄望于一劑神藥救命的時代已經過去了。當然，在糖尿病預防和治療這個方向上，仍有很長的路要走，至于何時能走到終點，我們無法預見；能預見的是，糖尿病的預防和治療方式會越來越多，越來越好，并將使全球數億患者、幾十億風險人群獲益！