復雜網絡在精神分裂癥患者腦功能分析中的應用綜述

朱巖 朱耿 李斌 楊越琪 鄭小涵 李曉歐*

（1.上海理工大學醫療器械與食品學院，上海 200093；2.上海健康醫學院醫療器械學院，上海 201318；3.上海市楊浦區精神衛生中心，上海 200093）

精神分裂癥（schizophrenia，SCZ）作為高發型精神疾病，個體間的癥狀差異以及同一患者不同階段的癥狀差異較大，治愈難度較高。因此，針對重度精神障礙的SCZ的研究應受到高度重視。目前，SCZ發病機制一直未明，臨床上仍是由經驗豐富的醫生通過言語溝通以及量表評估來診斷患者的精神分裂程度，缺少客觀的生物學指標。尋找標志性的生物學指標成為SCZ研究急需突破的難點。

腦電信號（electroencephalogram，EEG）因具有無創傷、低成本、操作簡單和時間分辨率高等優勢，成為分析人類腦部活動的重要手段。腦部作為一個龐大的復雜網絡，各腦區之間的聯系構建了整個腦部的結構和功能。因此，針對被研究者普遍認為是腦部結構損壞或者功能紊亂而導致的SCZ患者，分析各腦區間的聯系十分必要［1］。近年來，一些研究者使用復雜網絡算法來分析SCZ患者腦電信號，發現患者腦區連通性出現問題［2］，并且驗證了臨床上認知功能障礙、記憶紊亂以及視覺、聽覺出現問題等現象［3］。腦網絡成為研究和認識大腦活動的重要手段。文章從腦網絡的模型構建、結構分析以及結合機器學習綜合應用的技術層面進行介紹，分析當前研究所得的關于SCZ患者的腦部功能連接情況，針對基于SCZ患者的腦功能網絡分析的未來方向進行展望。

1 腦網絡分析

1.1 網絡構建

1.1.1 結點的定義

網絡一般由網絡結點以及結點間的邊組成，腦網絡也不例外。基于EEG的腦網絡，采用代表不同腦區的電極作為結點來構建空間網絡，所得結果來分析各腦區之間的聯系、區別和病變程度等。此時，電極數的選擇較為關鍵。超過64個電極數的EEG信號所得網絡中聚集系數較高，虛假連接也較多，但可進行源定位實驗，結合功能核磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）數據共同定位出大腦內部的信號發生源［4，5］。相比而言，少于32個電極的EEG信號則可更好地檢測大腦活動，針對16導聯及以下的數據，也可直接運用到臨床上［5，7］。

除了建立動態網絡，一般的靜態網絡模型并未將時間作為變量，更未考慮使用腦網絡進行預測和分類。近年來，有研究者引入一些分析非線性時間序列的復雜網絡模型［8］，這類模型采用時間序列上的采樣點作為結點，來分析大腦某個腦區一段時間內的活動。主要用于分類和預測，其結點不再具備空間意義，而是賦予新的意義，可以檢測不同時間點腦部的耦合程度。張漢勇等［9］曾以腦電信號時間序列上的采樣點之間的關系構建加權水平可視圖，并提取可視圖的度平方和權重度分布熵作為特征，成功分類出癲癇發作期和間歇期。

1.1.2 邊的定義

網絡的邊則是結點間的連接性，腦網絡中針對網絡邊的定義有很多算法。常見的算法有計算兩通道間時域上幅值同步性的互相關，頻域上幅度同步性的相干，以及相位同步性的鎖相值、相位滯后指數和相干性虛部等等。如今以鎖相值為代表的相位同步性計算邊的較多［5］，也有對經典算法進行改進的新算法出現。尹寧等［10］在研究穴位刺激引發的腦功能網絡協同調控過程中，不再使用時間序列計算邊，而選擇了α波段的功率譜值進行計算相關系數作為邊，所得結果也為揭示穴位調控機理提供新線索。李昕等［11］在研究腦部認知功能過程中，提出一種改進的鎖相值算法，采用一直被忽略的信號振幅分量進行同步分析，用于各腦區同步性分析。

傳統復雜腦網絡多選擇無權網絡［12］，而忽視了連接強度的重要性。在無權網絡中，所有邊的權重相等，分析網絡拓撲結構時未考慮邊的權重，且須考慮閾值選取的問題。閾值選取是無權網絡構建的必要環節，根據Erdos－Renyi提出的隨機圖模型來保證網絡的全連通［13］，再結合小世界網絡的σ遠大于1這一定義［14］選取閾值范圍。也有研究者選擇小世界網絡中經典地最小生成樹網絡，Li等［15］在研究重度抑郁癥患者腦功能的時候，首次將最小生成樹分析和層次聚類用于抑郁癥患者腦功能連接上，結果表明，抑郁癥患者的大腦交互作用更強，額葉區域的左右功能失衡，驗證了抑郁癥患者的腦部功能連接失常。

相比之下，加權網絡的連接強度各異，因此在計算最短路徑和聚類系數時可以去除一些干擾。Rubinov等［16］用同樣的數據和算法分別建立了無權網絡和加權網絡進行對比，發現加權網絡所得結果與無權網絡的結果相差甚大，加權網絡的最短路徑等其他屬性均高于無權網絡。

1.2 網絡屬性分析

針對腦網絡的拓撲結構，人們常采用一些基于復雜網絡的統計性特征進行分析，度、聚類系數、最短路徑已成為網絡屬性分析中的必備項，效率、中心性以及介數等也逐漸被綜合考慮。這些屬性根據是否作用于全腦區分為全局屬性和局部屬性，全局屬性更能反應腦部整體情況，而局部屬性則更側重于所描述的某個或多個腦區所在的局部情況。至于“小世界性”和“無標度性”，作為復雜網絡中兩項重要統計性質，有研究者專門研究人腦的小世界特征和無標度特征［17］。大量研究表明，人腦是個典型的小世界網絡，至于人腦是否具有無標度特性這個問題一直存在爭議［1，18－20］。

1.3 精神分裂程度評估

在人工智能的大背景下，已有研究者將復雜網絡技術與機器學習等智能算法結合起來進行研究。基本思路為，先通過提取出有顯著性區別的網絡屬性作為特征，再使用機器學習的分類器來完成SCZ患者與健康人的二分類，或者SCZ患者與其他病種患者的分類，甚至對SCZ患者的精神分裂程度進行評估判定，從而驗證EEG或者復雜網絡技術可作為輔助檢測SCZ的潛在生物指標，進一步促進精神疾病診斷由“量表評估”到“量化評估”的進度。

杜欣等［21］研究SCZ患者時，分別采集SCZ患者和健康人在認知負載狀態下的EEG信號，統計出兩組數據的非線性動力學與腦功能網絡屬性作為特征進行分類，得到準確率為76.77%、敏感度為72.09%、特異性為80.36%。Hasanzadeh等［22］分別針對重度抑郁癥患者和健康人構建加權定向功能網絡并分析網絡多個屬性之后，采用最近鄰分類算法對兩組數據進行分類，準確率達到92%，說明腦網絡技術為抑郁癥檢測生物標志物提供新的見解。

2 SCZ患者腦網絡屬性

為了探索SCZ的病理基礎，人們進一步深入研究SCZ患者的自發和誘發EEG數據的腦網絡拓撲結構，并與健康人或者其他疾病患者進行對比，進而分析SCZ患者不同腦區的差異。

與健康人的腦網絡相比，SCZ患者的腦網絡顯示其額葉、頂葉和顳葉的空間拓撲結構發生了變化，尤其是SCZ患者的額葉部分［3］，這有助于證明SCZ患者腦部神經網絡的混亂。除此以外，SCZ患者的網絡結構中，聚類系數較小、最短路徑較長，SCZ患者的小世界屬性被破壞這一結論已得到多位研究者的廣泛驗證。同時也有研究報道，病程越長，SCZ患者的聚類系數越小，表明SCZ患者在腦網絡中信息傳遞的效率較低［23］。Micheloyannis等［24］為研究SCZ患者的認知功能設計了一種視覺刺激實驗，并采集了SCZ患者和健康人的數據分別構建網絡對比，研究發現在任務期間，健康人的α、β和γ節律表現出小世界特性，而SCZ患者卻沒有發現。孫麗婷等［25］采集基于事件相關電位數據（event－related potential，ERP），使用PLV來量化邊來構建腦功能網絡的關聯矩陣，計算了不同稀疏度下腦網絡的全局屬性以及局部屬性曲線下面積，并進行了分類。結果表明，工作記憶任務中θ和α頻段發揮主要作用的腦區集中在右側額葉區和枕葉區，γ頻段相關的腦區集中在頂葉區；SCZ患者額葉右側區域與枕葉區電極間θ、α波相關性低于正常人，而其頂葉區電極間γ波的相關性高于正常人。

SCZ患者的腦網絡與其他不同精神障礙患者的腦網絡對比，也有一定的區別。van Dellen等［26］的實驗研究表明，SCZ患者、雙相情感障礙患者與健康人的靜息態腦網絡相比，均有很大差距，然而SCZ患者的額葉和枕骨區域影響較大，雙相情感障礙患者的腦網絡顯示則是顳區改變較大。Kam等［27］分別計算了健康人、SCZ患者和雙相情感障礙患者三組人不同波段、不同腦區的相干系數，統計分析后發現，與非精神病患者相比，SCZ患者、雙相情感障礙患者存在相干異常，并且SCZ患者和雙相情感障礙患者之間也存在顯著性差異。

3 展望

身處“腦時代”，復雜網絡技術輔助基于EEG的SCZ患者腦功能研究已成為研究趨勢。結合時代發展，下面將探討幾個值得引進該領域并深入研究的網絡技術。

目前已有的網絡模型中，邊均是相同的關系所構建，現實存在的網絡模型中包括多種類型的關系。為了還原更加真實的網絡模型，研究者開始構建多層網絡。多層網絡中每一層的邊類型相同，而每層網絡之間也可能存在邊。腦網絡作為一個天然的多層網絡［28］，已有研究者將多層網絡技術應用到腦網絡研究中，Adamos等［29］在研究音樂對調節大腦功能的影響時，采用多層網絡技術構建腦功能網絡來嘗試多尺度分析，結果表明音樂誘發的功能重組的多重性。陳謙山等［30］提出采用多層腦網絡技術對SCZ組和正常組分別構建由不同時序、不同節律形成的多層腦功能網絡模型，并進行分類預測，所得分類準確率可達90%。

貝葉斯網絡作為一個有向無環網絡，具有因果性，已在自身就是個因果網絡的基因網絡、蛋白網絡中得到應用。而腦網絡本身也是一個天然的因果網絡，完全可以嘗試該技術。此外，與CNN或者圖卷積神經網絡這些“黑盒”類技術不同，貝葉斯網絡在得到較好結果的同時，可以對極其嚴謹的醫學數據進行解釋。當然，貝葉斯網絡技術與基于EEG的腦功能網絡技術如何進行完美銜接值得深入研究。