加減圣愈湯改善晚期結腸癌患者腫瘤化療相關性中度貧血的臨床研究*

王若進，李紹旦，王 樸，崔藝馨，楊青青，吳 煜

（1.解放軍總醫院，北京 100853；2.北京市西城區展覽路社區衛生服務中心，北京 100037；3.中國中醫科學院西苑醫院，北京 100091）

近年來，我國結腸癌的發病率及死亡率持續上升，患者確診時多數已屬中晚期[1]，癌癥本身和化學藥物治療引起的腫瘤相關性貧血是不容忽視的伴隨疾病。2012年中國腫瘤相關性貧血調查表明，腫瘤相關性貧血發生率約為60.83%[2]，其中很多患者沒有得到有效治療[1]。在Ⅳ期結腸癌患者中，以中度貧血較為顯著，可影響化療療效，降低放療敏感性，從而影響治療效果，也可帶來諸如疲勞、心悸、頭暈、食欲不振等并發癥，降低患者生活質量，增加患者死亡風險[3]。對于腫瘤化療相關性貧血的治療，國內外指南均建議使用促紅細胞生成素治療，并進行補鐵治療。西醫藥物治療療效迅速，但藥效持續時間短，貧血復發率較高，并存在增加患者血栓形成風險的副作用[4-5]。中醫古籍雖無腫瘤化療相關性貧血的病名，但對此病的研究認識在逐漸增多加深，中醫藥在改善患者不適癥狀等方面取得了一定的臨床效果[6]。《脈因證治》所載圣愈湯為補血名方，研究表明其能明顯升高血虛小鼠的血紅蛋白及紅細胞等指標[7]，為益精補血提供了實驗依據。本研究針對晚期結腸癌患者化療所致的中度貧血進行臨床觀察，以圣愈湯為主方加減的中醫治療與指南推薦西醫治療相對照研究，以期為中醫藥治療該種類型的貧血提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

1.1.1 晚期結腸癌診斷標準（1）西醫診斷：參照《消化系統腫瘤病理學和遺傳學》中結直腸癌[8]定義進行診斷；結直腸癌分期診斷標準參照美國國立癌癥研究所2017年指南的結直腸癌TNM分期[9]。（2）中醫診斷：參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[10]中血虛證的辨證標準，以及《中醫診斷學》[11]中氣血虧虛證辨證標準，包含心悸、氣短乏力、頭暈、納差4項主要癥狀。

1.1.2 腫瘤化療相關性貧血及中度貧血的診斷標準 根據《腫瘤相關性貧血臨床實踐指南（2015-2016版）》[2]，定義腫瘤化療相關性貧血的標準。參照美國國立癌癥研究所標準，確定中度貧血標準為外周血紅蛋白80～100 g/L[12]。

1.2 納入標準（1）有明確病理診斷，符合上述診斷標準的結腸癌患者；（2）TNM分期為Ⅳ期；（3）年齡25～70歲；（4）KPS評分＞80分；（5）肝腎功能指標正常，血紅蛋白＞80 g/L；（6）使用FOLFIRI（伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）方案治療患者，且計劃行4周期該方案治療[9]；（7）預計生存期＞3個月；（8）簽署知情同意書。

1.3 排除標準（1）非腫瘤原因造成的貧血；（2）既往或合并其他惡性腫瘤病史；（3）合并嚴重心、肝、腎疾病或并發癥；（4）患者已出現腸梗阻不能服用湯藥，需要靜脈內高能營養；（5）患有吸收不良綜合征或活動性消化性潰瘍；（6）患者無法耐受全身化療；（7）預計生存期＜3個月；（8）受試者依從性差；（9）受試者自行退出。

1.4 研究對象 本研究已分別經過本課題主持單位中國中醫科學院西苑醫院（倫理委員會：2016XLA121-3）及本課題分中心解放軍總醫院（倫審第S2016-083-02）倫理委員會批準。選取2018年1月1日至5月31日在解放軍總醫院中醫科及腫瘤內科住院行全身化療的晚期結腸癌患者80例，患者確診晚期結腸癌時間均在12個月以內。采用隨機數字表法將納入病例分為治療組和對照組，每組40例。

1.5 治療方法

1.5.1 治療組 予加減圣愈湯治療，方藥組成：熟地黃15 g，白芍15 g，當歸10 g，川芎10 g，黨參20 g，黃芪50 g。方藥劑量均參考《中華人民共和國藥典（2015年版第一部）》[13]用法用量，中藥來自解放軍總醫院中藥房并由其代煎，煎煮藥汁分裝2袋，200 mL/袋，每日08：00：00及20：00：00定時服用，服用時藥汁倒入杯中，加熱至40℃口服。

1.5.2 對照組 根據中國《腫瘤相關性貧血臨床實踐指南（2015-2016版）》[2]推薦。當患者外周血紅蛋白＜100 g/L時，給予重組人促紅素注射液（沈陽三生制藥有限責任公司）36 000 IU皮下注射，每周1次，療程為8周，期間如血紅蛋白升至120 g/L，停止給藥。多糖鐵復合物膠囊（美國Kremers Urban Pharmaceuticals Inc生產，珠海許瓦茲制藥有限公司分包裝）口服，150 mg/次，2次/d。

1.6 觀察指標 配合患者的全身化療時間，以21 d為1個周期，分別觀察治療前（患者化療前）、治療2周期（患者化療2周期后）及治療4周期（患者化療4周期后）3個時間段的實驗室指標及中醫證候評分的變化。

（1）實驗室指標：血紅蛋白、紅細胞計數、血細胞壓積。（2）中醫證候評分：依據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[10]，選取心悸、氣短乏力、頭暈、納差4種最典型的癥狀，根據患者自我表達，按無上述癥狀及輕度存在、中度存在、重度存在上述癥狀，評分分別為0分、1分、2分、3分。

1.7 療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[10]中的證候療效判定標準。痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%，＜95%；有效：臨床癥狀、體征均好轉，證候積分減少≥30%，＜70%；無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，證候積分減少＜30%。

1.8 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件進行分析。計量資料以“均數±標準差”（±s）描述。組內前后比較，符合正態分布及方差齊性，采用配對樣本t檢驗；不符合正態分布者，采用符號秩和檢驗；組間比較，符合正態分布及方差齊性，采用獨立樣本t檢驗，不符合正態分布者，采用Wilcoxon Mann-Whitney秩和檢驗；計數資料通過χ2檢驗或精確概率法來驗證其關聯性。同時每組患者進行治療前、治療后2周期和治療后4周期共3次測量，對重復測量計量資料進行重復測量方差分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 基線資料 兩組患者基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者臨床療效比較 治療2周期，兩組患者臨床療效比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療4周期，治療組患者臨床療效優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。（見表2～3）

表2 兩組患者治療2周期臨床療效比較（例）

表3 兩組患者治療4周期臨床療效比較（例）

2.3 兩組患者血紅蛋白、紅細胞計數及血細胞壓積比較 所有患者不同時間血紅蛋白、紅細胞計數及血細胞壓積比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），即存在時間效應，兩組均如此；兩組患者血紅蛋白總體比較，差異有統計學意義（P＜0.05），即存在分組效應；兩組患者紅細胞計數及血細胞壓積總體比較，差異無統計學意義（P＞0.05），不存在分組效應。兩組患者的血紅蛋白隨著治療而上升，不同處理和時間存在交互效應（P＜0.05）；治療組患者血紅蛋白升高的速度快于對照組；兩組患者的紅細胞計數隨著治療而上升，不同處理和時間不存在交互效應（P＞0.05）；兩組患者的血細胞壓積隨著治療而上升，不同處理和時間存在交互效應（P＜0.05）；治療組患者血細胞壓積升高的速度快于對照組。（見表4～6、圖1～3）

表4 兩組患者血紅蛋白比較（±s，g/L）

表4 兩組患者血紅蛋白比較（±s，g/L）

注：F時間主效應=490.983，P時間主效應＜0.001；F分組主效應=6.240，P分組主效應=0.015；F交互效應=9.676，P交互效應＜0.001

組別 例數 治療前 治療2周期 治療4周期 F P治療組40 90.63±4.72 113.73±4.43 120.60±3.90 364.96＜0.001對照組40 91.90±4.18 113.40±5.26 114.33±6.41 169.07＜0.001 t 1.101 0.341 4.049 P 0.275 0.733 ＜0.001

圖1 血紅蛋白交互效應輪廓圖

表5 兩組患者紅細胞計數比較（±s，1012/L）

表5 兩組患者紅細胞計數比較（±s，1012/L）

注：F時間主效應=95.628，P時間主效應＜0.001；F分組主效應=0.727，P分組主效應=0.397；F交互效應=3.004，P交互效應=0.053

組別 例數 治療前 治療2周期 治療4周期 F P治療組40 2.89±0.27 3.83±0.38 4.13±0.38 96.71＜0.001對照組40 3.02±0.32 3.80±0.61 3.88±0.55 25.44＜0.001 t 1.915 0.806 2.109 P 0.055 0.420 0.039

圖2 紅細胞計數交互效應輪廓圖

表6 兩組患者血細胞壓積比較（±s，L/L）

表6 兩組患者血細胞壓積比較（±s，L/L）

注：F時間主效應=251.653，P時間主效應＜0.001；F分組主效應=2.262，P分組主效應=0.138；F交互效應=4.880，P交互效應=0.014

組別 例數 治療前 治療2周期 治療4周期 F P治療組40 0.27±0.02 0.34±0.03 0.37±0.02 128.795＜0.001對照組40 0.28±0.02 0.34±0.03 0.35±0.02 127.399＜0.001 t 1.536 0.118 3.690 P 0.130 0.906 ＜0.001

圖3 血細胞壓積交互效應輪廓圖

2.4 兩組患者中醫證候評分比較 治療前及治療2周期，兩組患者中醫證候評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療4周期，治療組患者中醫證候評分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05)。所有患者不同時間中醫證候評分比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），即存在時間效應，兩組均如此；兩組患者中醫證候評分總體比較，差異有統計學意義（P＜0.05），即存在分組效應；不同處理和時間存在交互效應（P＜0.05）；治療4周期后治療組患者中醫證候評分低于對照組。（見表7、圖4）

圖4 中醫證候評分交互效應輪廓圖

表7 兩組患者中醫證候評分比較（±s，分）

表7 兩組患者中醫證候評分比較（±s，分）

注：F時間主效應=657.297，P時間主效應＜0.001；F分組主效應=23.418，P分組主效應＜0.001；F交互效應=67.379，P交互效應＜0.001

組別 例數 治療前 治療2周期 治療4周期 F P治療組40 5.28±0.45 3.22±0.42 2.00±0.72 384.942＜0.001對照組40 5.15±0.36 3.15±0.74 3.03±0.73 316.042＜0.001 t 1.358 0.267 5.240 P 0.174 0.789 ＜0.001

3 討 論

腫瘤化療相關性貧血主要由于腫瘤化療或放療所致。細胞毒性藥物能促進紅系細胞凋亡，同時造成腎臟損害，損傷腎小管細胞，導致內源性促紅細胞生成素減少而引起貧血。西醫治療主要為輸血治療和促紅細胞生成素藥物治療[14]。在貧血指標血紅蛋白降至80 g/L，甚至70 g/L之前，不推薦進行輸血治療。臨床實踐中，如果患者血紅蛋白水平低于80 g/L，全身化療或放射治療也更為謹慎。促紅細胞生成素藥物耐受性好，能改善患者的生存質量，降低重度貧血的發生，但需要2～4周的時間達到療效，且有半數的患者對此治療無效，并能增加血栓形成的風險[15]。同時還需進行鐵劑的補充，該類藥物伴有消化道反應、頭痛眩暈等不良反應。

中醫學中無腫瘤性相關貧血相應病名。根據患者癥狀、體征及舌脈等，多歸屬于“虛勞”“血證”等虛證范疇，如脾腎兩虛證、氣血兩虛證。大病久病，邪氣過盛，臟氣損傷，正氣短時難以恢復，日久而成；化療藥物傷及脾胃，以致精氣損傷，氣血受損，發為本病。臨床用藥也以健脾益氣類中藥為主，加用補腎、健脾、活血等中藥[16]。圣愈湯為元代朱震亨所創，以四物湯加人參、黃芪所成，有補血養血、健脾補氣之功效，主治氣血兩虛之證。原方中人參、黃芪補氣，當歸、生地黃、川芎補血滋陰，氣旺則血自生，血旺則氣有所附。現代藥理研究表明四物湯能改善并恢復因化療所致的貧血情況，提升血紅蛋白水平[17]。本研究以圣愈湯為底方，以黨參易人參，并加大黃芪用量，擬為加減圣愈湯。黨參有補中益氣、健脾益肺的功效，研究顯示黨參可增強機體抵抗力，促進血紅蛋白及紅細胞生成，用于多種因素引起的貧血[18]；黃芪甘溫，歸肺脾經，功能補氣固表，當歸辛甘溫，歸心肝脾經，功能補血活血，兩藥合用，為補氣生血之經典藥對，且藥物劑量比為5∶1，即當歸補血湯之意，能促進骨髓細胞增殖，提高免疫功能[19]。

本研究結果顯示，在治療前及治療2周期，兩組患者中醫證候評分差異無統計學意義；治療4周期，治療組患者各項指標的總體改善優于對照組；經過加減圣愈湯及西醫藥物治療，治療4周期及治療2周期的指標變化趨勢均優于治療前。治療組患者血紅蛋白及血細胞壓積的升高速度均優于對照組。以上數據表明，腫瘤化療相關性中度貧血的癥狀，可通過加減圣愈湯和西醫藥物治療來改善。整個治療過程中，加減圣愈湯的總體治療效果和癥狀改善情況均優于西醫常規藥物治療。加減圣愈湯的作用是緩慢而穩定的，各觀察指標在治療期間均有改善趨勢，表明加減圣愈湯治療作用效果明顯。

在本項研究中，治療4周期后治療組總有效率為100%（40/40），數據真實性可能引發質疑，但經多次比對數據，數據采集分析等真實有效，分析認為可能與樣本量少有關。這也要求在后續的觀察研究中納入更多的臨床樣本數據。同時本研究僅觀察了4個全身化療周期，對于加減圣愈湯能否長久有效地促進相關貧血指標的改善還有待繼續觀察研究。