中醫外治法治療急性放射性腸炎的Meta分析及試驗序貫分析*

王宇飛，朱朝陽，張易安，羅維民

（1.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東 廣州 510405）

放射性腸炎（radiation enteritis，RE）常指腹盆腔惡性腫瘤實施放射線治療后所出現的一種常見并發癥。臨床工作中，一般將急性放射性腸炎（acute radiation enteritis，ARE）的病程限定為不長于3個月，而超過3個月或可達數年的稱為慢性放射性腸炎[1]（chronic radiation enteritis，CRE）。國外有團隊曾報道稱，70%的腫瘤患者要接受放射治療，而在這部分接受腹盆腔放射治療的患者群體里，罹患急性放射性腸炎的患者占比為50%～70%，有5%～11%將發展為慢性放射性腸炎[2]。ARE主要表現為腹痛、腹瀉、黏液膿血便、里急后重、失禁及惡心嘔吐等癥狀[3-4]。臨床上西醫對于ARE的治療多使用抗炎、止血、止痛、止瀉等藥物[5-6]，雖然取得了較好的療效，但很多患者的癥狀只是得到暫時的緩解。近年來，諸多國內文獻報道，使用中醫藥療法治療急性放射性腸炎取得了很好的療效，尤其是中醫外治法，如中藥保留灌腸、針灸、耳穴壓豆等。但是，文獻都有著樣本量小、結局指標不一等不足，且其有效性和安全性均未得到循證醫學的證實，故筆者采用系統評價的方式對中醫外治法治療急性放射性腸炎作一回顧性研究。同時使用試驗序貫分析（TSA）估算獲得可靠結論時所須達到的樣本量[7]，以客觀評價中醫外治法治療ARE的價值，為臨床的治療決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源 通過計算機檢索萬方數據庫、中國知網、重慶維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、Embase、Cochrane Library等中文及英文數據庫中所有關于中醫外治法治療急性放射性腸炎的隨機對照試驗（RCT）。中文檢索詞為“中藥灌腸”“保留灌腸”“針灸”“耳穴壓豆”“穴位貼敷”“穴位埋線”“穴位注射”等；英文檢索詞為“retention enema”“acupuncture and moxibustion”“acute radiation enteritis”等。采用主題詞檢索結合自由詞檢索的方式，語種限制為中英文，檢索時間限定為建庫到2020年7月。

1.2 文獻納入標準（1）文獻的類型為國內外公開發表的RCT，語種限定為中英文；（2）研究對象為急性放射性腸炎患者，且有具體的診斷標準；（3）試驗組采用中醫外治法（包括中藥灌腸、針灸、耳穴壓豆等）或聯合使用西藥，對照組僅用常規西藥；（4）至少包括以下結局指標中的一項：有效率、中醫證候積分、KPS積分（Karnofsky performance status）、炎性細胞因子水平、腸黏膜評分等。

1.3 文獻排除標準（1）文獻為單純描述性研究，而非隨機對照試驗；（2）綜述、各家經驗、治療體會、動物實驗；（3）試驗組和對照組均使用了中醫藥療法；（4）數據無法提取及文獻質量低劣或重復發表者。

1.4 數據提取 由兩名獨立的研究員依照納入和排除標準對文獻進行篩選，并提取此項研究所需的信息，然后逐一交叉核對。若發生分歧時，則交由第三名研究者協助解決。在仔細閱讀納入的文獻后，使用Microsoft Excel 2019提取資料，包括一般資料（作者、年份、樣本量、平均年齡、病程、療程、診斷標準等）、治療方法、結局指標（有效率、中醫證候積分、KPS積分、細胞因子水平、腸黏膜評分等）。

1.5 文獻質量評估 采用Cochrane Handbook 5.3.0推薦的風險偏倚評估工具評價納入研究的方法學質量，包括隨機化方法、分配隱藏、盲法、結果數據的完整性、選擇性報告等，每項結果分為高風險、低風險、不清楚。由兩名研究者獨立進行方法學評價，如果遇到分歧，則由第三名研究者一起討論解決。

1.6 統計學方法 本次納入的研究使用RevMan5.3軟件進行Meta分析。對文獻中的計數資料采用比值比（OR）及其95%可信區間（CI）為效應指標分析統計量；計量資料采用均數差（MD）及其95%可信區間（CI）為效應指標分析統計量。P<0.05為差異有統計學意義。采用χ2檢驗和異質性指數I2分析各納入研究的異質性，若同質性好的研究（P>0.1，I2≤50%）則采用固定效應模型分析；異質性大的研究（P<0.1，I2>50%），則先分析異質性的來源，若考慮來源于某個研究，予剔除單個研究行敏感性分析，或采用隨機效應模型分析。對納入研究數量超過10項的結局指標進行倒漏斗圖繪制以評估可能的發表偏倚。對研究結果使用敏感性分析的方法來檢驗結果穩定性，且對結局指標中的有效率進行TSA分析。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 通過計算機檢索各數據庫，共搜索到311篇文獻，均為中文文獻。經排除重復發表的文獻且按照文獻排除標準最終納入14項RCT[8-21]。文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的特征 納入的14篇文獻共計1 036例患者，其中試驗組525例，對照組511例。試驗組的干預措施包括中藥保留灌腸、艾灸、穴位注射等，對照組干預措施包括西藥保留灌腸或口服。各文獻的結局指標不盡相同，主要有有效率、腹痛積分、腹瀉積分、黏液膿血便積分、里急后重積分、KPS評分、IL-1水平、腸黏膜評分等。各納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的質量評價 依據Cochrane協作網的質量評估工具，發現此次納入的文獻質量普遍偏低，且不能排除偏倚存在的可能性。納入的14篇文獻中，在隨機序列產生方面，6篇文獻[10,12,14-15,18,20]報告了使用隨機數字表法，評為低風險，其余僅提及隨機并未詳細說明，評為未知風險；隨機化隱藏方面，均未提及，評為未知風險；納入的文獻均未報告盲法的實施，結果數據完整、無選擇性報告結果，不清楚其他偏倚來源。本次Meta分析的偏倚風險圖和偏倚風險總結圖見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風險圖及偏倚風險總結圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 有效率對比14項研究[8-21]報告了有效率，共1 036例患者。各研究間的異質性較小（P=0.79，I2=0%），故采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：試驗組臨床有效率高于對照組，差異有統計學意義[OR=4.88，95%CI（3.38,7.04），P<0.000 01]。（見圖3）

圖3 有效率對比的森林圖

2.4.2 腹痛積分對比5項研究[8,10-12,17]報告了腹痛積分，共378例患者。各研究間的異質性大（P<0.000 01，I2=98%），故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：試驗組腹痛積分低于對照組，差異有統計學意義[MD=-0.76，95%CI（-1.43，-0.09），P=0.03]。（見圖4）

圖4 腹痛積分對比的森林圖

2.4.3 腹瀉積分對比5項研究[8,10-12,17]報告了腹瀉積分，共378例患者。各研究間的異質性大（P<0.000 01，I2=97%）。經剔除單個研究，并行敏感性分析時發現，當去除陳宇杰等[12]的研究時，異質性明顯降低（P=0.29，I2=19%），考慮此為異質性來源，故予剔除此項，其余4項RCT分析時采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：試驗組腹瀉積分低于對照組，差異有統計學意義[MD=-0.50，95%CI（-0.62，-0.39），P<0.000 01]。（見圖5）

圖5 腹瀉積分對比的森林圖

2.4.4 黏液膿血便積分對比5項研究[8,10-12,17]報告了黏液膿血便積分，共378例患者。各研究間的異質性大（P<0.000 01，I2=97%）。經去除單個研究行敏感性分析時發現，當剔除陳宇杰等[12]的研究時異質性明顯降低（P=0.18，I2=39%），考慮此為異質性來源，故予剔除此項，其余4項RCT采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示：試驗組黏液膿血便積分低于對照組，差異有統計學意義[MD=-0.38,95%CI（-0.47，-0.29），P<0.000 01]。（見圖6）

圖6 黏液膿血便積分對比的森林圖

2.4.5 里急后重積分對比5項研究[8,10-12,17]報告了里急后重積分，共378例患者。各研究間的異質性大（P<0.000 01，I2=97%）。經剔除單個研究行敏感性分析時發現，當剔除陳宇杰等[12]的研究時異質性明顯降低（P=0.57，I2=0%），考慮此為異質性來源，故予剔除此項，其余4項RCT分析時使用固定效應模型。Meta分析結果顯示：試驗組里急后重積分低于對照組，差異有統計學意義[MD=-0.48，95%CI（-0.59，-0.38），P<0.000 01]。（見圖7）

圖7 里急后重積分對比的森林圖

2.4.6 KPS積分6項研究[8,11-12,14-15,20]報告了KPS積分，共483例患者。各研究間的異質性大（P<0.000 01，I2=86%），故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：試驗組KPS積分高于對照組，差異有統計學意義[MD=7.37，95%CI（4.06，10.68）,P<0.000 1]。（見圖8）

圖8 KPS積分對比的森林圖

2.4.7 IL-1水平3項研究[11-12,14]報告了IL-1的水平，共295例患者。各研究間的異質性大（P=0.002，I2=83%），故使用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：試驗組血清中IL-1水平低于對照組，差異有統計學意義[MD=-4.57，95%CI（-6.85，-2.30），P<0.000 1]。（見圖9）

圖9 IL-1水平對比的森林圖

2.4.8 腸黏膜評分3項研究[11-12,14]報告了腸黏膜評分，共295例患者。各研究間的異質性大（P<0.000 01，I2=96%），故使用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：試驗組患者腸黏膜評分低于對照組，差異有統計學意義[MD=-1.29,95%CI（-2.10，-0.48），P=0.002]。（見圖10）

圖10 腸黏膜評分對比的森林圖

2.5 安全性分析 有4篇文獻[12,15,17,19]報告了不良反應，其中3篇文獻[12,15,17]提到兩組患者不良反應，但均不明顯，1篇文獻[19]報告在兩組接受相關治療的患者中，有5例患者出現輕微發熱，有3例出現惡心，余下患者未出現明顯的用藥不適。

2.6 發表偏倚和敏感性分析

2.6.1 發表偏倚分析結果 因為當納入研究的數量較少時，倒漏斗圖對發表偏倚判斷的穩定性不強，故在此次研究中，僅對合并研究數目大于10項的結局指標進行倒漏斗圖分析，結果提示有效率的倒漏斗圖非完全對稱，其提示可能存在一定的發表偏倚，考慮可能與陰性結果試驗可能未發表、納入文獻質量較低、數目較少等有關。（見圖11）

圖11 有效率的倒漏斗圖

2.6.2 敏感性分析結果 在進行Meta分析時發現中醫證候積分指標中，其腹瀉積分、黏液膿血便積分及里急后重積分對比有較大的異質性，使用逐一剔除法后發現異質性來源主要為陳宇杰等[12]的研究。經過查閱原始文獻發現其相關證候積分的標準與其余研究不完全一致，故予剔除此項研究再進行合并分析。其余結局指標進行逐一剔除后發現改變程度不顯著，考慮為其敏感性較低，結果較為穩定可靠。

2.7 試驗序貫分析 使用TSA 0.9軟件對有效率指標進行試驗序貫分析，Ⅰ類錯誤概率α設定為0.05，統計學效能設定為0.80，以樣本量為期望信息值（RIS），根據有效率的Meta分析結果設置對應的參數值，以進行序貫分析，見圖12。累計的Z在納入的第3項研究[21]時，其同時穿過了傳統界值及TSA界值，從而提早得到了陽性結論。且在第12項研究[14]后，樣本量達到了RIS。繼續行懲罰統計量分析，見圖13，懲罰后的Z曲線穿過了傳統界值Z=1.96，這也進一步支持中醫外治法治療急性放射性腸炎有較佳的臨床療效。

圖12 有效率的試驗序貫分析

圖13 懲罰統計量分析

3 討 論

據國外學者[22-23]報道，在現行的醫學模式下，在原發和轉移性腹盆腔腫瘤中，放射治療在改善病情方面功效顯著，這也造成了急性放射性腸炎（ARE）成為腹盆腔腫瘤放療中的常見并發癥，而且這種趨勢在國內將只增不減。在臨床上，急性放射性腸炎不僅可能會使惡性腫瘤患者的原發疾病加重，且可能引發全身炎癥反應綜合征、多器官功能障礙綜合征等，危及患者的生命[5]，甚至有些嚴重的急性放射性腸炎必須經由手術治療。另一方面，對患者的生活也造成了很大的影響，進而降低了此類患者的生活質量。所以，改善急性放射性腸炎患者的臨床癥狀是臨床醫生亟待解決的問題。但是目前暫無特效療法。

西醫學認為ARE與腸道組織損傷有關，放射線阻止了腸上皮干細胞的分裂，并且放射治療容易導致腸黏膜損傷，腸道菌群失衡，進而誘發腸梗阻、腹膜炎等危及生命的并發癥[24]。目前西醫治療ARE主要使用激素、抗生素、腸黏膜保護劑、腸內益生菌、高壓氧等治療[25]。但是，上述療法存在副作用較大、治療價格較昂貴、療效不一等不足。

中醫學對ARE沒有專門的論述，但依據其臨床及證候特點，可將其歸屬于“腹痛”“泄瀉”“便血”“下痢”等范疇[25-26]。中醫學認為腫瘤患者多為正虛，放射線屬“火熱之毒”。有學者認為本病病機屬于本虛標實，虛實夾雜[27]。其基本的辨證思路應為火熱毒邪為標，濕邪瘀血停留結聚，脾腎兩虛為本。通過查閱文獻發現，ARE的中藥治療效果非常顯著，尤其是中藥的外用治療，具有療效穩定、經濟、安全的優點。ARE的中醫外治法主要包括中藥保留灌腸、針灸、穴位注射等治療，其中尤以中藥保留灌腸應用最為廣泛。中醫外治法是中醫學的重要組成部分，毒副作用小，發揮藥效快、簡單易行，可避免口服藥物引起的胃腸道刺激和消化酶的滅活等不足，且很少形成耐藥和成癮性。

近年來有關于放射性腸炎中醫治療方面的循證醫學證據，多集中在保留灌腸或放射性直腸炎，并沒有討論急性放射性腸炎的治療[28-29]。故而本研究集中于急性放射性腸炎，以系統評價的方式對比了中醫外治法與常規西藥的臨床療效及安全性。納入的研究指標既包括主觀癥狀改善（有效率、中醫證候積分、KPS積分），也包括客觀的實驗室檢查指標（細胞因子水平、腸黏膜評分）。結果表明中醫外治法有更好的臨床有效率，且在改善患者各項癥狀（腹痛、腹瀉、黏液膿血便、里急后重）、體力狀況、IL-1水平、腸黏膜方面有更佳的療效，差異均有統計學意義（P<0.05）。偏倚分析、敏感性分析及試驗序貫分析表明，中醫外治法治療急性放射性腸炎療效證據確切，結論穩健性較好。

但本研究尚存在一定的局限性：（1）所納入文獻的方法學質量不太高，較多研究的分配隱藏環節、隨機序列的產生等方面不太嚴謹，盲法未描述；（2）納入文獻均為中文文獻，研究人種單一，且樣本量參差不齊，存在一定的發表偏倚，使研究結果存在一定的局限性；（3）各文獻中ARE的診斷標準不一致，如對放射性腸炎急性期的定義不完全一致，從3個月到6個月不等，部分研究尚未報告不良反應事件；（4）各文獻的中醫外治法的干預措施差異較大，例如中藥保留灌腸的方藥各不相同，或聯合的藥物不同，以及保留灌腸的時間差異較大等，都對結果的穩定性可能有一定的影響；（5）各文獻的結局指標有差異，有一定的主觀性，缺乏統一化、規范化的療效評價標準。

綜上，本Meta分析結果表明中醫外治法治療急性放射性腸炎有一定療效，優于常規西藥，且不良反應少，安全性較高。但該結論仍需更大樣本、多中心、不同人種、隨訪時間更長的高質量隨機對照試驗加以驗證，以更好地指導臨床。