北京大學基礎醫學院姜長濤研究團隊發現抑制腸法尼醇X受體
——鞘磷脂磷酸二酯酶3軸減輕動脈粥樣硬化的新機制

2021年5月3日，北京大學基礎醫學院姜長濤研究團隊在TheJournalofClinicalInvestigation在線發表了題為“Suppressing the intestinal farnesoid X receptor-sphingomyelin phosphodiesterase 3 axis decreases atherosclerosis”的研究論文，系統地報道了腸法尼醇X受體(farnesoid X receptor，FXR)在動脈粥樣硬化發生發展中的重要作用，該研究詳細闡明了腸FXR通過調控肝膽固醇分解和腸神經酰胺合成加重動脈粥樣硬化發生發展的機制，為動脈粥樣硬化的臨床治療提供了潛在的分子靶點，為新藥的研發提供了潛在的可能。

FXR是一種以膽汁酸為天然配體的核受體，其在動脈粥樣硬化中的作用一直是代謝領域懸而未決的關鍵科學問題。姜長濤教授的研究團隊發現臨床高膽固醇患者與健康對照相比，腸FXR信號通路顯著激活，在小鼠模型中特異性敲除腸FXR能夠減輕高膽固醇飲食誘導的動脈粥樣硬化斑塊形成。機制研究顯示，腸FXR缺失一方面通過抑制腸FGF19分泌加速肝臟中膽固醇7α羥化酶(cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1)介導的膽固醇分解代謝，另一方面通過抑制神經酰胺旁路合成關鍵酶——鞘磷脂磷酸二酯酶3(sphingomyelin phosphodiesterase 3，SMPD3)的轉錄活性，顯著降低腸源神經酰胺的生成。進一步研究揭示腸FXR通過增強子結合的方式直接調控Smpd3基因轉錄活性，進而促進腸源神經酰胺的生成。該研究提示腸FXR-SMPD3軸有望成為治療動脈粥樣硬化疾病新的干預靶點，并提出腸FXR特異性內源拮抗劑(甘氨熊脫氧膽酸)及SMPD3抑制劑(GW4869)可用于動脈硬化疾病治療的新策略。