基于現代文獻的原發性膽汁性膽管炎中醫證型證候研究

黃正慧 徐雯潔 劉汶

原發性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)是一種可能與自身免疫相關的慢性肝內膽汁淤積性疾病，早期多無明顯癥狀，一旦進入癥狀期及失代償期就意味著生存期下降，如不經規范治療可導致肝硬化、肝衰竭。雖然熊去氧膽酸為公認治療藥物，但對于對該藥生物化學應答欠佳的患者尚無統一治療方案[1]。近年來隨著診療水平的提高，PBC病例數呈上升趨勢，越來越多患者尋求中西醫結合治療。

PBC在中醫古籍中并無直接對應的病名，根據其疾病發展的階段、合并癥等方面可將其歸屬于“脅痛”“痞滿”“肝脹”“肝癖”“黃疸”“積聚”“鼓脹”“水腫”“積證”“虛勞”等范疇。Meta分析提示中藥聯合熊去氧膽酸治療PBC對改善臨床癥狀以及肝功能指標優于單獨使用熊去氧膽酸治療，中醫藥可發揮辨證論治、整體調理的優勢[2]。由于本病臨床表現復雜，各專家學者對本病的辨證分型尚無共識，缺乏臨床診療規范，這影響了診治的規范性、療效評價的可信度。本研究以現代文獻研究為基礎，從前人經驗、臨床研究中梳理PBC常見證型及其相應證候的分布規律，為中醫診治PBC提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

2020年8月7日至2020年8月10日從中國知網的《中國學術期刊(網絡版)》、萬方數據知識服務平臺、維普中文期刊服務平臺、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed等數據庫檢索2000～2020年發表的主題為“原發性膽汁性膽管炎”或“原發性膽汁性肝硬化”“PBC”并且全文包含“中醫”“中藥”“辨證”“分型”的期刊文獻，英文檢索詞：“Liver Cirrhosis, Biliary[MeSH Major Topic]”“Medicine, Chinese Traditional[MeSH Major Topic]”“Chinese traditional medicine”“traditional Chinese medicine”“TCM”。應用EndNoteX8剔除數據庫間重復的文獻。

1.2 文獻納入標準

選擇內容明確涉及原發性膽汁性膽管炎的辨證分型及癥狀描述的文獻。

1.3 文獻排除標準

(1)綜述性文獻；(2)碩士、博士學位論文；(3)科普類、食療保健、體育鍛煉、個案報道及動物實驗研究類的文獻；(4)對于一稿多投的文獻，僅收錄其中資料最全面的一篇；(5)對于內容有雷同的文獻，經判斷為同一研究后，僅選擇資料最完整的一篇。

1.4 文獻閱讀、摘錄

根據納入與排除標準，共納入文獻55篇，閱讀全文，提取文獻題目、作者、證型及相應證候，運用Microsoft Office Excel 2016建立數據庫。

1.5 原始證型分布統計

將文獻中描述的證型作為原始證型進行分類匯總統計，計算頻次、頻率。

1.6 證型名稱規范及規范后的證型分布統計

對原始證型參照《中華人民共和國國家標準中醫臨床診療術語·證候部分》[3]進行規范，如“肝腎兩虧證”規范為“肝腎虧虛證”，“脾陽不振證”規范為“脾陽虛證”。再將復合證型拆分為單一證型，再將拆分產生的單一證型、無需拆分的原始證型一起進行歸類統計，計算頻次、頻率。如“肝膽濕熱兼瘀血阻絡證”拆分為“肝膽濕熱證”和“瘀血阻絡證”，統計肝膽濕熱證、瘀血阻絡證的頻次，計算頻率。

1.7 高頻證型的分布統計

將出現頻率>3.0%的規范后的證型作為高頻證型，參照《中華人民共和國國家標準中醫臨床診療術語·證候部分》[3]對其證候描述進行規范，一是將復合證候進行拆分，如將“脅肋脹滿疼痛”拆分成“脅脹”和“脅痛”；二是結合臨床，將含義相近的不同證候表述規范為統一表述以便于統計，如將“大便干結”“大便秘結”“大便干”統一規范為“便秘”。

關于舌象的拆分，將“舌紫暗”拆分為“舌紫”和“舌暗”，“苔黃厚膩”拆分為“苔黃” “苔厚”和“苔膩”，但不拆分“舌暗紅”“舌淡紅”。關于脈象的拆分，將復合脈象均拆分為單一脈象，如“脈弦滑”拆分為“脈弦”和“脈滑”。統計經拆分規范后的單一證候及無需拆分規范的原始證候頻次和頻率。建立Excel數據庫統計各高頻證型的證候的頻次、頻率。

1.8 高頻證候的聚類分析

運用Excel統計數據庫中所有證候的頻次、頻率，將頻率≥1.0%的證候作為高頻證候。運用IBM SPSS Statistics 25.0對高頻證候進行聚類分析，采用系統聚類，繪制樹形圖，據樹形圖并結合臨床對高頻證候進行分類，總結本病的常見證型、證候規律。

2 結果

2.1 原始證型分布

從55篇文獻中共提取出145個證型。主要包括：肝郁脾虛證、肝膽濕熱證、肝腎陰虛證、肝腎虧虛證、脾胃虛弱證、肝脾血瘀證、濕滯血瘀證、脾胃氣虛證、氣陰兩虛證、濕熱蘊結證、瘀血阻絡證等。詳見表1。

表1 55篇文獻中PBC原始證型分布[次(%)]

2.2 規范后的證型分布

對145個原始證型名稱進行規范、拆分后，得到159個證型。主要包括：肝郁脾虛證、肝膽濕熱證、肝腎虧虛證、肝腎陰虛證、脾胃虛弱證、肝脾血瘀證、氣陰兩虛證、瘀血阻絡證、濕熱蘊結證、濕滯血瘀證、脾胃氣虛證等。將頻率>3.0%的證型作為高頻證型，詳見表2。

表2 規范后的PBC證型分布[次(%)]

續表

2.3 高頻證型、證候分布

對高頻證型(肝郁脾虛證、肝膽濕熱證、肝腎陰虛證、肝腎虧虛證、脾胃虛弱證、肝脾血瘀證、氣陰兩虛證、瘀血阻絡證、濕熱蘊結證、濕滯血瘀證、脾胃氣虛證)的證候進行統計。詳見表3～表13。

表3 肝郁脾虛證證候分布表[次(%)]

續表

表4 肝膽濕熱證證候分布表[次(%)]

續表

表5 肝腎陰虛證證候分布表[次(%)]

表6 肝腎虧虛證證候分布表[次(%)]

表7 脾胃虛弱證證候分布表[次(%)]

表8 肝脾血瘀證證候分布表[次(%)]

表9 氣陰兩虛證證候分布表[次(%)]

表10 瘀血阻絡證證候分布表[次(%)]

表11 濕熱蘊結證證候分布表[次(%)]

續表

表12 濕滯血瘀證證候分布表[次(%)]

表13 脾胃氣虛證證候分布表[次(%)]分類

2.4 高頻證候聚類分析

從55篇文獻中提取證候總頻次2138次，頻率≥1.0%的證候共31個，累計頻次1195次，累計頻率55.9%，詳見表14。對31個高頻證候進行系統聚類分析，據圖1，結合臨床，將高頻證候聚為8類，提示常見證型為濕熱瘀結證、腎陰虛證、脾虛證。詳見表15。

表14 55篇文獻中PBC證候統計表[次(%)]

續表

表15 PBC高頻證候聚類分析結果

圖1 PBC高頻證候聚類分析圖

3 討論

3.1 主要證型分布

本研究采用頻數分析法探討PBC主要證型，頻數分析法可較為直觀地展現高頻證型[4]。在運用頻數分析法統計高頻證候的基礎上運用聚類分析法挖掘常見證型，聚類分析可最大程度避免在分類過程中摻雜主觀因素，保證所得信息規律真實客觀[5]。據表2，PBC的證型較復雜，實證主要有肝膽濕熱證、瘀血阻絡證、濕熱蘊結證、濕滯血瘀證等；虛證主要有肝腎陰虛證、肝腎虧虛證、氣陰兩虛證、脾胃虛弱證等；虛實夾雜證主要有肝郁脾虛證等。鄭玥琪等[6]對11篇文獻進行研究，發現PBC主要證型為肝腎陰虛證、肝郁脾虛證、脾胃氣虛證、濕熱血瘀證、濕熱蘊結證、肝膽濕熱證等。杜宏波等[7]通過文獻研究發現PBC證素集中于血瘀、氣虛(脾虛)、陰虛、腎虛、濕熱、肝郁。前人的證素研究結論與本研究大致相符。

3.2 治療應重視顧護陰血、脾胃

法隨證立。雖然表2示肝郁脾虛證頻率最高，為13.8%，但肝腎虧虛證與肝腎陰虛證均占7.5%。本研究為盡可能呈現文獻原貌而未將肝腎虧虛證與肝腎陰虛證合并。若合并為肝腎陰虛證，則占15.0%，居首位。肝腎虧虛證的范圍涵蓋肝腎陰虛證、肝氣虛證兼腎氣虛證、肝陽虛證兼腎陽虛證等，而本研究納入的文獻中肝腎虧虛證的主要證候如口干、手足心熱、舌紅、舌干、少苔均為陰虛之象。本研究納入的文獻中的肝腎虧虛證的證候與《中醫臨床診療術語·證候部分》中肝氣虛證及肝陽虛證的證候均不符，可見其肝腎虧虛證的實質并非氣虛證、陽虛，而是傾向于陰虛。且臨床上肝腎陰虛證遠較肝氣虛證、肝陽虛證常見。PBC以女性發病為主，女男比例為 10∶1，發病高峰為40～60歲[8]。《素問·陰陽應象大論篇》：“年四十，而陰氣自半也，起居衰矣。”[9]《靈樞·天年》：“五十歲，肝氣始衰，肝葉始薄，膽汁始滅。”[10]且女子以肝為先天，中老年女性陰血、陰精日益虧損，加之女子情懷易郁，郁而化火更耗陰血。如《筆花醫鏡》所言：“肝氣者，婦女之本病。婦女以血為主，血足則盈而木氣盛，血虧則熱而木氣亢，木盛木亢，皆易生怒，故肝氣唯婦女為易動焉。然怒氣泄則肝血必大傷，怒氣郁則肝血又暗損。”[11]干燥綜合征為PBC最常見的肝外合并癥，主要病機為陰虛津虧，據報道3.5%～100%的PBC患者合并干燥綜合征[12]，此可佐證PBC常見陰虛之象。經聚類分析，表15示PBC常見證型為濕熱瘀結證、腎陰虛證、脾虛證。雖然PBC患者可見肝郁脾虛證、肝膽濕熱證、血瘀證等證型，但在應用疏肝理氣、利濕燥濕、活血化瘀等治法時應考慮到患者多為中老年女性，具有肝腎陰虛、陰血漸虧的特點，勿過用香燥峻猛之品加重陰虛。劉渡舟[13]云：“肝以血為體，以氣為用；肝主藏血，故肝得血而氣始柔，如肝不得血養，則肝氣無偶，勢必橫逆為病。識其理者，則養血以疏肝，用血以治氣；昧其理者，惟知疏氣而不知養血，則肝病難愈矣。”劉平[14]認為PBC病機以精氣虧損、陰血虛弱為本，瘀熱內蘊為標，益氣重在健脾，養陰兼顧肝腎，養陰首推一貫煎。邵銘[15]認為PBC病機為肝腎虧虛、陰血不足，夾有血瘀、濕熱，治宜滋養肝腎，佐以活血化瘀、清利濕熱。王彥剛[16]指出PBC后期見陰虛型鼓脹時不可一味祛濕，用藥忌苦燥辛溫傷陰、滋膩，應選清熱利濕、滋陰生津之品，少佐桂枝助陽化氣以滋陰生津不助濕邪。程良斌[17]指出PBC晚期見腎陰虛夾雜痰濕內停，治療時利水消腫而勿忘養陰扶正，時刻顧護脾胃。范興良等[18]強調“陰常不足”是PBC發病的關鍵病機。可見諸多醫家在治療PBC時十分重視滋養陰血。

PBC患者亦常見脾胃虛弱證。據表2，脾胃虛弱證、脾胃氣虛證分別占5.0%、3.1%，二者含義相近但有別。脾胃虛弱證包括脾胃之氣虛、陽虛、陰虛、氣陰兩虛等證型，故本研究未將脾胃虛弱證、脾胃氣虛證合并為同一證型。本研究納入的文獻中脾胃虛弱證的主要證候并未體現明顯陽虛、陰虛之象，其實質與脾胃氣虛證相近，且臨床上所指脾胃虛弱證主要為脾胃氣虛證。若將二者合并為脾胃氣虛證，則脾胃氣虛證的頻率為8.1%，提示PBC患者常見脾胃氣虛證。PBC屬中醫的“黃疸”“脅痛”“虛勞”“積聚”等范疇，而“虛勞”在PBC患者多見肝腎陰虛與脾胃氣虛之證[19]。無論陰虛(脾胃為氣血生化之源)、肝郁(木郁土壅、土虛木乘)、濕熱(脾胃運化水液)均與脾胃密切相關，故治應顧護脾胃，正如關幼波[20]所言“調理脾、腎、肝，中州要當先”。馮興華[21]認為治療PBC時要疏肝利膽，因肝“體陰而用陽”、肝腎同源，大都合用養肝血、滋腎陰之品，且常用補中益氣湯、四君子湯、平胃散等健運脾胃。王靈臺[22]強調脾是PBC病情向愈的關鍵，不可苦寒傷胃或壅補礙脾，宜加雞內金、炒麥芽等健脾消食，既有利于恢復脾胃升降，又可促進藥食吸收。

3.3 本研究存在的不足

3.3.1 證型的歸納 如脾虛水停證、脾虛濕困證含義相近但存在病情程度的區別，濕熱犯肝證與肝膽濕熱證存在病位上的不同，肝腎虧虛證與肝腎陰虛證也不完全一致，本研究為了盡可能呈現文獻原貌，故未將含義相近而存在區別的證型合并為同一證型。

3.3.2 復合證型的處理 PBC病機復雜，臨床實踐中少有單純的實證或虛證，多是因虛致實或因實致虛的虛實夾雜證。結果提示，某些證型的高頻證候并不完全屬于該證型，如氣陰兩虛證中“舌有瘀斑”“面色晦暗”等癥狀常見于血瘀證。一是因為臨床中可能會出現兼證，作者在描述癥狀時并未明確區分；二是因為本研究將屬于虛實夾雜的復合證型拆分后可能呈現為單純的虛證和實證，不能完全符合作者的辨證分型。

3.4 對PBC中醫證候研究現狀的思考

(1)分析高頻證型的癥狀可發現肝腎虧虛證中有“五心煩熱”“手足心熱”“少苔”“剝苔”等腎陰虛證的典型癥狀，提示某些作者未明確區分腎氣虛、腎陽虛、腎陰虛、腎虛，而將病位在腎的虛證統稱為腎虛證，希望未來辨證時能更明確。(2)大多文獻并未對PBC進行分期，未來需要更多研究探討PBC各臨床分期的中醫證候演變規律；可進一步探討不同抗體類型、對熊去氧膽酸應答不同的PBC患者是否存在證型差異，以便指導臨床。盧秉久[23]指出中醫藥辨治自身免疫性肝病存在“證型過多，命名不統一，病—證概念相對模糊，沒有完全找到各證的發展階段癥狀、體征、舌脈及相關因素等證候客觀化指標的量化規律”等不足。(3)目前有關PBC中醫診治方面的文獻數量較少，各臨床研究病例數較少，期待未來開展更多高質量的多中心中醫臨床研究以進行經驗總結。

PBC已逐漸引起重視，為了更好地對本病進行中醫診斷、治療、療效判定以及經驗推廣，充分發揮中醫藥優勢，中醫證候研究具有重要意義。本研究對現代文獻中的PBC的中醫證候進行了總結，具有一定的客觀性，可為進一步制定PBC證候調查表、療效評定量表等提供參考。PBC的高頻證型主要有肝郁脾虛證、肝膽濕熱證、肝腎陰虛證、肝腎虧虛證、脾胃虛弱證等，在辨證論治的同時應注意顧護陰血及脾胃。期待將來有更多文獻可供深入研究PBC辨證規律，以建立完善的中醫證候診斷標準、提高臨床療效。