參芪地黃湯聯合纈沙坦治療氣陰兩虛型早期糖尿病腎病31例臨床觀察

●陳煜宇 黃麗麗 林芝倩 吳寬裕 趙鐘文 齊張旸 趙宇杉 林起營

近年來社會進步及經濟高速發展，隨之而來的是人民生活壓力增大、飲食結構不合理、亞健康狀態盛行，據最新流行病學數據表明，預計2045年全球糖尿病患病人數將增長到6.29 億[1]。繼腫瘤、心血管疾病之后，糖尿病已成為威脅人類健康的嚴重慢性疾病，是全人類疾病與死亡的主要原因之一[2]。若血糖不能得到有效的控制，隨著病程進展常出現多種并發癥，而糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）是最常見的糖尿病微血管并發癥[3]。其發生發展非常隱匿，逆轉非常困難，若不及時干預，很快走向慢性腎功能不全，給社會經濟帶來巨大的負擔。據統計，中國糖尿病腎病患者約占糖尿病患者的1/5～2/5[3]，因此糖尿病腎病患者的早期篩查、防治具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料研究對象選擇2018年1月－2020年1月在福建中醫藥大學附屬第二人民醫院就診的早期糖尿病腎病患者共62 例，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組各31 例。對照組中女性15 例，男性16例，糖尿病病程1～8年，平均（4.92±2.27）年，年齡40～69 歲，平均（56.07±8.71）歲；觀察組中女性10 例，男性21例，糖尿病病程1～9年，平均（5.12±2.38）年，年齡38～70歲，平均（55.13±9.29）歲。兩組患者一般資料比較無統計學差異（P>0.05）。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 按照美國腎臟病基金會（The National Kidney Foundation，NKF）、腎臟病預后質量倡議工作組（Kidney Disease Outcomes Quality Initiative，KDOQI）制訂的糖尿病和慢性腎病（CKD）臨床實踐指南[4]制定DKD 的診斷標準：由糖尿病引起，臨床表現為持續白蛋白尿或腎小球濾過率（GFR）低于60 mL/（min·1.73m2）超過3個月，合并糖尿病視網膜病變，或腎臟穿刺活檢病理改變累及腎小球、腎小管間質和腎血管等[4-6]。本研究按照腎臟病改善全球預后（Kidney Disease：Improving Global Outcomes KDIGO）分類標準的CGA 分期表（包括病因、腎小球濾過率和白蛋白尿范圍）[3]，將G1A2 期、G2A2 期、G1A3 期判定為糖尿病腎病早期。

1.2.2 中醫辨證標準 符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]中氣陰兩虛證診斷。主癥：尿液混濁，口干咽燥，倦怠乏力，腰酸或腰痛，浮腫，手足心熱，自汗或盜汗；次癥：尿頻尿多，氣短懶言，心悸失眠，形體消瘦；舌紅少津，苔薄或少苔或花剝，脈細或弱。符合主癥及次癥2項及以上，結合舌脈，即可診斷。

1.3 納入標準①年齡30～80歲；②符合DKD診斷標準；③CGA分期屬于G1A2期、G2A2期、G1A3期；④符合氣陰兩虛證診斷標準；⑤患者及家屬知情同意。

1.4 排除標準①合并急性并發癥，如酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態者；②合并感染、重大外傷、風濕病活動期者；③合并精神疾病或依從性差、不能配合者；④合并嚴重心、腦等重要臟器疾病者或惡性腫瘤者；⑤妊娠或哺乳期婦女；⑥對本實驗藥物禁忌或過敏者。

1.5 脫落及剔除標準①失訪者；②未遵從實驗計劃治療者；③出現嚴重不良反應或并發癥，或不耐受治療者；④主動要求退出者。

1.6 治療方法兩組均給予糖尿病腎病常規治療，包括糖尿病腎病飲食（蛋白攝入量0.8 g/Kg/d）、合理的運動（每周150 min中等強度）、戒煙、限酒等，配合口服降糖藥和（或）胰島素、胰高糖素樣肽-1受體激動劑皮下注射等控制血糖，口服纈沙坦膠囊80 mg（國藥準字H20040216，80 mg/粒）降蛋白，其余根據患者情況給予他汀類調脂及降血尿酸等治療。

觀察組在常規治療基礎上內服參芪地黃湯，方藥組成：黨參15 g，黃芪30 g，生地黃15 g，丹皮9 g，澤瀉15 g，茯苓12 g，山藥15 g，山萸肉9 g。均購自福建中醫藥大學附屬第二人民醫院中藥房，加水濃煎，每日1劑，早晚飯后溫服。兩組均連續治療6個月。

1.7 觀察指標

1.7.1 中醫證候積分 根據《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]計算治療前后中醫證候積分：癥狀分為4級，即正常、輕度異常、中度異常、重度異常，主癥分別按0、2、4、6分代表以上分級嚴重程度；次癥分別按0、1、2、3分代表以上分級嚴重程度。

1.7.2 血糖、炎癥因子及血液流變學指標 測定治療前后兩組空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbAlc）、尿白蛋白/肌酐比值（uACR）、C-反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）及全血高切粘度（HBV）、低切粘度（LBV）、血漿粘度（PV）水平。

1.7.3 臨床療效評定 參照《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標準（試行方案）》[8]及《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]制訂療效判定標準。（1）顯效：UACR正常或下降>50%，FPG、HbA1c、CRP、TNF-α、IL-6、HBV、LBV和PV 等改善程度>30%或降至正常；臨床癥狀消失，腎功能正常。（2）有效：UACR、FPG、HbA1c、CRP、TNF-α、IL-6、HBV、LBV和PV等改善，但未達到顯效標準；臨床癥狀有改善，腎功能正常。（3）無效：UACR、FPG、HbA1c、CRP、TNF-α、IL-6、HBV、LBV和PV 等無變化甚至升高?？傆行?（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.8 統計學方法采用SPSS 21.0 統計軟件，計量資料以均數±標準差（）表示，滿足正態分布的采用t檢驗，不滿足正態分布的采用秩和檢驗；計數資料以百分數（%）表示，采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較對照組總有效率為74.19%，觀察組總有效率為93.55%。兩組患者臨床療效比較具有統計學差異（P<0.05），觀察組優于對照組。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較（例·%）

2.2 兩組患者中醫證候積分比較治療前兩組患者中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P>0.05），兩組患者治療后中醫證候積分均較治療前降低，且觀察組治療后中醫證候積分降低程度明顯優于對照組，組間差異具有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者FPG、HbA1C及uACR對比治療前兩組患者FPG、HbA1C及uACR比較，差異無統計學意義（P>0.05），兩組患者治療后FBG、HbAlc、uACR均較治療前降低，且觀察組治療后FBG、HbAlc、uACR降低程度明顯優于對照組，組間差異具有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表2 兩組患者中醫證候積分對比（分，）

表2 兩組患者中醫證候積分對比（分，）

注：與本組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05

2.4 兩組患者治療前后炎癥指標比較治療前兩組患者CRP、TNF-α和IL-6 水平比較無統計學差異（P>0.05）；兩組患者治療后CRP、TNF-α和IL-6 水平均較本組治療前降低，且觀察組治療后CRP、TNF-α和IL-6 水平降低程度明顯優于對照組，組間差異具有統計學意義（P<0.05）。見表4。

表3 兩組患者治療前后FPG、HbAlc、uACR水平比較（）

表3 兩組患者治療前后FPG、HbAlc、uACR水平比較（）

注：與本組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05

表4 兩組患者治療前后炎癥指標比較（）

表4 兩組患者治療前后炎癥指標比較（）

注：與本組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05

2.5 兩組組患者治療前后血液流變學指標比較治療前兩組患者全血高切、低切粘度和血漿粘度水平比較無統計學差異（P>0.05）；兩組患者治療后全血高切、低切粘度和血漿粘度水平均較本組治療前降低，且觀察組治療后全血高切、低切粘度和血漿粘度水平降低程度明顯優于對照組，組間差異具有統計學意義（P<0.05）。見表5。

表5 兩組患者治療前后血液流變學指標比較（）

表5 兩組患者治療前后血液流變學指標比較（）

注：與本組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05

3 討論

流行病學數據表明我國DKD 發病人數位居世界第一，且其進展為終末期腎?。‥SRD）的速度相對于其它慢性腎小球疾病，要快14倍[9]。從西醫機制上來看，腎臟血流動力學的改變、腎臟高濾過、腎臟局部細胞生長因子的改變等，均為導致DKD 發生的原因［10］。根據上述這些病理變化，血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素（Ⅱ）受體阻滯劑聯合免疫調節是西醫學目前最主要的治法[11]。但經研究證明，DKD的發生及發展難以阻斷，進展至終末期腎病后給患者家庭及社會帶來巨大的經濟負擔，故現在DKD 已成為臨床醫生及社會學家共同面臨的嚴峻挑戰。

大量研究證實，中醫藥在改善癥狀、降低蛋白尿，甚至在延緩腎病進展方面具有舉足輕重的作用。糖尿病腎病在中醫學理論體系中屬“消渴”“尿濁”范疇，雖未列專病，但對其病因病機及癥狀卻早有論述。《素問·奇病論》提出了五臟虛弱、過食肥甘、情志失調為病因，內熱為主要病機。《靈樞·五變》說：“五臟皆柔弱者，善病消癉?！薄锻馀_秘要·消渴消中》說：“房勞過度，致令腎氣虛耗，下焦生熱，熱則腎燥，腎燥則渴?！薄蹲C治準繩·消癉》云：“渴而便數有膏為下消（經謂腎消）?！惫势洳C總歸“陰虛為本，燥熱為標”。臨床上糖尿病患者出現微量白蛋白尿代表著疾病進展至DKD，而尿蛋白的產生為精微下泄所致。脾失升清，健運不足，水谷精微上升布散失職；脾失統攝，腎失封藏，水谷精微直趨下泄，故出現白蛋白尿。因此脾氣不足、腎精虧虛是導致DKD 的關鍵，氣陰兩虛型是最主要的證型[12]。所以DKD早期應注重補益脾腎、益氣養陰，臨床可以參芪地黃湯為主方加減治療。參芪地黃湯出自《沈氏尊生書·雜病源流犀燭》[13]，是在六味地黃湯的基礎上加減而成的，主治脾腎不足，氣陰兩虛證。本研究所用參芪地黃湯的基本組方是黨參、黃芪、生地黃、丹皮、澤瀉、茯苓、山藥、山萸肉。方中黃芪補氣升陽，攜脾氣升清、助水谷運化，水谷精微上行輸布而不泄漏，同時兼有益衛固表、利尿消腫之功效，能防感冒、利水腫；黨參補中益氣、健脾養血，增強黃芪的補氣升陽之功；生地性寒，補而兼清，具滋陰補腎、養血補血之效[14]，被稱為中藥治療消渴病四大“圣藥”之一[15]；山萸肉補養肝腎，并能澀精，取“肝腎同源”之意；山藥健脾固腎；澤瀉利濕而泄腎濁；茯苓淡滲脾濕，聯合山藥以助脾之健運，并與澤瀉共泄腎濁；丹皮具有清熱活血、退虛熱之效，并制山萸肉之溫澀?，F代研究發現，黃芪含皂甙、蔗糖、多糖、多種氨基酸、葉酸及硒、鋅、銅等多種微量元素，具有提高血漿白蛋白水平、調節脂質代謝、促進水鈉排泄的作用[16]；生地黃中的生地黃低聚糖、生地黃多糖等，具有降糖、降壓、抗炎、調節免疫等作用[17]；山藥中含有粗蛋白、淀粉、多糖、皂苷、尿囊素以及多種氨基酸，具有調節免疫、降血糖及降脂等作用[16]。

本研究結果顯示，觀察組總有效率高于對照組（P<0.05）；觀察組治療后中醫證候積分、FPG、HbA1c、uACR、CRP、TNF-α、IL-6、HBV、LBV和PV 水平低于對照組（P<0.05），表明參芪地黃湯聯合纈沙坦膠囊治療早期糖尿病腎病臨床療效確切，可改善患者血糖、尿微量白蛋白及炎癥狀態、血流動力學障礙，值得臨床推廣應用。