日本醫療器械上市后風險管控計劃研究及其對我國的啟示

苑富強，李 非

（1．中國食品藥品檢定研究院，北京 102629；2．遼寧省醫療器械檢驗檢測院，沈陽 110171）

0 引言

近年來，醫療器械產業在我國高新產業中占有較大的比例。國務院印發的《中國制造2025》中提出，要提高醫療器械的創新能力和產業化水平，重點發展影像設備、醫用機器人等高性能診療設備，全降解血管支架等高值醫用耗材，可穿戴、遠程診療等移動醫療產品。隨著我國醫療器械產業化升級穩步推進，從傳統制造走向高科技發展是必然趨勢，以技術換代爭取產品市場優勢已成為醫療器械企業的共識。因此，如何與時俱進提升醫療器械監管水平是當前監管部門面臨的重要課題。

我國從2000年發布《醫療器械監管管理條例》開始，逐漸形成了“風險管理是醫療器械監管的核心原則”的監管理念，而實現從研制、生產、經營到使用的全程風險控制是落實風險管理的必然要求[1]。2021版《醫療器械監督管理條例》為全面落實改革要求、完善醫療器械審評審批制度、激發產業創新活力做了很多改變，包括規定醫療器械注冊人、備案人的義務，尤其是“醫療器械注冊人、備案人應當制定上市后研究和風險管控計劃并保證有效實施”[2]。這也是首次在我國醫療器械監管法規中引入了“風險管控計劃”，因此申請人面臨著什么是風險管控計劃、哪些產品必須制定風險管控計劃以及如何制定風險管控計劃等問題。

發達國家和地區監管機構的醫療器械風險管控計劃主要有2種：以歐美為代表的通用風險管控方式和以日本為代表的專有風險管控方式[3-4]。歐美采取的方式是醫療器械產品全生命周期的風險管控計劃，企業基于 ISO 14971：2007 Medical devices—Application of risk management to medical devices的風險管理要求制定風險管控計劃，組織實施風險管理活動，覆蓋全部醫療器械產品的全生命周期[5]。因此，歐美管理中的風險管控計劃是風險管理體系的一部分，不是企業申請、監管機構審批的文件。與歐美不同，日本對符合《創新醫療器械有條件提前批準制度》的醫療器械提出風險管控計劃，即以對生命有重大影響、目前無有效的治療方法等疾病為對象的醫療器械[6]，該類醫療器械相當于我國的臨床急需醫療器械。該風險管控計劃主要針對特殊醫療器械產品上市后的風險管理，具有與歐美不同的管理特點。下面主要介紹日本醫療器械上市后的風險管控計劃，以為我國醫療器械監管提供參考。

1 日本醫療器械風險管控計劃相關法規概況

日本醫療器械監管工作主要由通產省、厚生省和日本醫療器械關系團體協議會負責。其中厚生省承擔主要監管工作，負責醫療器械生產、銷售和上市的許可認定[7]。厚生省針對醫療器械上市后風險管控計劃制定了3個規定：《醫藥品、醫藥部外品、化妝品、醫療器械及再生醫療等產品的上市后安全管理標準相關省令》（2004年厚生勞動省令第135號，以下簡稱“GVP省令”）、《關于醫療器械上市后風險管理指南》和《關于醫療器械上市后風險管控計劃的制定》[6]。其中，GVP省令在2017年7月31日修訂版中將醫療器械納入了上市后需要安全管理的范圍，其地位相當于我國國家藥品監督管理局的局令；《關于醫療器械上市后風險管理指南》是對醫療器械上市后風險管理的具體要求；《關于醫療器械上市后風險管控計劃的制定》是制定醫療器械上市后風險管控計劃參照的表格。《關于醫療器械上市后風險管理指南》和《關于醫療器械上市后風險管控計劃的制定》是由厚生省器審管理科和醫藥安全科發行的，相當于我國國家藥品監督管理局相關司局的通知。

2 《醫療器械上市后風險管控計劃》的適用范圍

日本對符合《創新醫療器械有條件提前批準制度》的醫療器械，要求提出風險管控計劃。在《關于創新醫療器械有條件提前批準制度的實施》（2017年7月31日藥生發0731第1號厚生勞動省醫療和生活衛生局長通知）中規定，對于收集到一定程度的臨床數據且有較高醫療需求的醫療器械，允許基于有限的臨床數據批準申請，但前提是需要設置使用條件，并進行恰當的上市后數據收集和上市后的風險管理。對于適用于該制度的醫療器械，接受GVP省令第9條第三款中規定的醫療器械風險管控計劃相關材料作為批準申請的附件。

在醫療器械批準申請時，需要提交《關于醫療器械和體外診斷用醫藥品生產銷售批準相關的使用結果評估的處理》中要求的《上市后調查》等基本計劃的草案。但對于符合創新醫療器械有條件提前批準制度的醫療器械，則需提交《醫療器械上市后風險管控計劃》草案，以代替《上市后調查》等基本計劃的草案。

3 上市后風險管控計劃的指南

為了確保醫療器械的安全性，從開發階段到生產、銷售、使用，科學管控醫療器械風險是十分重要的。在醫療器械整個生命周期的風險管理中，為了降低上市后醫療器械的風險，考慮到國際標準ISO 14971：2007中提到的風險評估和基于此的風險管理概念，日本編寫《當生產銷售商開展醫療器械風險管理活動》時，根據GVP省令的規定，制定醫療器械上市后風險管控計劃的指南[8]。該指南分成8章，主要內容見表1。

表1 日本醫療器械上市后風險管理計劃指南[8]

4 上市后風險管控計劃的要求

日本厚生省對上市后風險管控計劃的要求可以概括為以下5個方面；

（1）符合《創新醫療器械有條件提前批準制度》的醫療器械提出注冊申請時，需提交《醫療器械上市后風險管控計劃》（草案）；

（2）原則上在預計上市開始時間的1個月前向日本醫療器械審評審批機構（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）提交《醫療器械上市后風險管控計劃》；

（3）上市后，基于《醫療器械上市后風險管控計劃》，匯總該醫療器械安全性監視活動、有效性相關的調查·試驗以及風險降低活動的實施情況及結果評估上報PMDA；

（4）上報時間要在《醫療器械上市后風險管控計劃》中記載；

（5）已判明出現了新的安全性的隱患時要修改《醫療器械上市后風險管控計劃》并及時上報。

PMDA對提交的計劃進行確認，如果判斷需要采取管控對策，會對生產銷售商下達指示。

5 《醫療器械上市后風險管控計劃》和《上市后調查實施計劃》的提交

（1）原則上，《醫療器械上市后風險管控計劃》與參考資料需要在計劃銷售前1個月一起提交，以代替基于《關于新醫療器械復審相關的上市后調查基本計劃》的上市后調查基本計劃。

（2）原則上，上市后調查實施計劃中應記錄附件中所列舉的事項，并在計劃開始調查或試驗前1個月提交。

（3）提交方式為直接攜帶或郵寄給獨立行政法人醫藥品醫療器械綜合機構（以下簡稱“綜合機構”）審查業務部業務二課。

（4）如果在醫療器械上市后風險管理中發現新的安全隱患，在制定和修改醫療器械上市后風險管控計劃時，應就醫療器械上市后風險管控計劃的提交時間和內容向綜合機構進行咨詢。

（5）其他。包括上述（4）的情形，當變更醫療器械上市后風險管控計劃時，除輕微改動的情況外，應向綜合機構提交最新的醫療器械上市后風險管控計劃。提交時，變更部分應加下劃線，并作為參考將最近提交的內容一并記載。

6 日本風險管控計劃對我國的啟示

通過對日本《醫療器械上市后風險管控計劃》的研究，可得出如下啟示。

6.1 醫療器械風險管理應覆蓋全生命周期

風險管理適用于醫療器械生命周期的各個階段，是制造商質量管理體系的重要組成部分。風險管理體系要求系統地在醫療器械的全生命周期內識別、評估、控制并監測與醫療器械有關的一切風險，覆蓋產品全生命周期，包括：（1）初始概念、設計及開發；（2）生產、分銷及使用；（3）產品設計及器械制造完成后的生產后階段。

6.2 常規醫療器械和臨床急需醫療器械產品可增設差異化的要求

相比常規醫療器械產品，臨床急需醫療器械產品具有以下特征：對于收集到一定程度的臨床數據且有較高醫療需求的醫療器械，允許基于有限的臨床數據批準申請，但前提是需要設置使用條件，并進行恰當的上市后數據收集和上市后的風險管理。因此，其主要特點有2個：一是有限的臨床數據；二是有條件的審批。

對有限的臨床數據，風險管控計劃需制定“有效性相關調查·試驗計劃”，即以收集醫療器械的有效性為目的的試驗。在此基礎上，可追加醫療器械安全性監視活動和風險降低活動，從而保證使用者的安全。

對有條件的審批，風險管控計劃應設置預計達成醫療器械上市后風險管控計劃階段性目標的時間。企業要定期將醫療器械安全性監視活動、有效性調查·試驗以及風險降低活動的實施情況及結果評價按既定時間上報監管部門。

6.3 企業是實施上市后醫療器械風險管控的主體

在確立責任方面，主要考慮的因素是誰判定、誰計劃、誰實施。首先企業對產品是否屬于《創新醫療器械有條件提前批準制度》的醫療器械范圍進行確認，這是判定責任；其次，企業需提交《醫療器械上市后風險管控計劃》，這是計劃責任；最后企業要定期將醫療器械安全性監視活動、有效性調查·試驗以及風險降低活動的實施情況及結果評價按既定時間上報醫療器械技術審評和審核查驗部門，計劃變更時，企業根據其必要性事先要與醫療器械技術審評和審核查驗部門進行商談，這是實施責任。綜上，企業是制定和實施風險管控計劃的主體。

7 對我國醫療器械監管的建議

7.1 明確風險管控計劃涵蓋的內容

我國2021版《醫療器械監督管理條例》中規定了“風險管控計劃”，該概念在醫療器械監管活動中首次提出，因而有必要明確什么是風險管控計劃，這才能有力推動風險管控計劃的實施。

為保證與國際接軌和互認，風險管控計劃的定義應與歐美、日本等國際主要監管機構保持一致。風險管控計劃是風險管理活動的策劃，貫穿于產品全生命周期。風險管控計劃主要包括六部分內容：風險管理活動范圍、職責劃分、風險管理活動的評審要求、風險可接受性準則、驗證活動以及生產和生產后風險管理方法。風險管控計劃是風險管理文檔的一部分，風險管理文檔還包括風險管控計劃的實施過程及其記錄。風險管理報告是風險管控計劃的結果。

7.2 對醫療器械注冊人、備案人提出制定風險管控計劃的要求

對每個醫療器械，國家醫療器械監管部門應要求注冊人、備案人在制定風險管控計劃時，計劃的詳細程度應與產品風險相適應。

對臨床急需的醫療器械，符合“有限的臨床數據、有條件的審批”情形的，可以增設差異化的要求，以控制該類醫療器械產品上市后的風險。

7.3 加強醫療器械上市后監管的系統化，科學控制上市產品風險

隨著我國醫療器械審評審批體制改革和醫療器械產業高質量發展，更多臨床急需、創新、人道主義豁免的高風險醫療器械將上市，監管的風險分類應更加科學化、精細化[9]。在我國醫療水平得到提升的同時，發揮注冊人主體責任，科學合理控制產品上市后的風險將是我國在醫療器械監管方面所面臨的挑戰。

我國目前有醫療器械不良事件監測評價、上市后研究的要求，但未形成系統；不同管理部門之間信息共享不足，也未達到預期效果[10]。因此建議上市前要求企業提交風險管控計劃，上市后審評部門和核查部門聯動，審評部門評價風險管控計劃的實施結果，必要時采取措施；核查部門通過質量管理體系現場核查風險管理文件，包括風險管控計劃，確認制造商已滿足《醫療器械生產質量管理規范》和YY/T 0316—2008《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》標準的要求。藥監部門應以風險管控計劃為抓手，構建我國醫療器械注冊人、備案人上市后監管系統，強化我國醫療器械注冊人、備案人在產品上市后的主體責任和管理水平。

8 結語

醫療器械作為保證人民身心健康的特殊產品，其安全有效一直是國家對其監管的目標。隨著醫療器械監管的科學化、規范化，風險管理也融入到了醫療器械產品全生命周期的各個環節。而風險管控計劃作為我國醫療器械上市后監管新引入的理念，是落實責任、創新監管、明確風險管控內容的有效抓手。本文以日本的《醫療器械上市后風險管控計劃》為切入點，為注冊人、監管部門如何做好風險管控提供了借鑒，便于有效應對風險、完善管理機制、實現可持續健康發展，最終保證人民群眾的用械安全。