系統性硬化癥合并血栓性血小板減少性紫癜2 例分析

陳戰瑞

（廣西醫科大學第一附屬醫院風濕免疫科 廣西 南寧 530021）

血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP）是臨床少見的嚴重微血管性血栓-出血綜合征，發病率約3.7/100 萬，該病起病急驟，如果得不到有效治療，病死率高達90%[1]。TTP 以微血管病性溶血性貧血、血小板減少為主要特征，伴或不伴神經精神癥狀、發熱、急性腎損傷，探討系統性硬化癥（systemic sclerosis, SSc）合并TTP 較為少見，因其臨床表現多樣，臨床上難識別，易漏診，病死率高。本文分析2 例SSc合并TTP 患者的臨床資料，并復習文獻，報告如下。

1.臨床資料

患者1，女，68 歲，因雙手及雙下肢腫脹伴遇冷變白變紫5 月，皮膚變硬2 月入院。訴2020 年12 月底開始出現雙手及雙下肢腫脹，伴雙手遇冷變白變紫，未予診治，癥狀逐漸加重。2021 年3 月初逐漸出現四肢皮膚增厚，握拳、張口受限，伴雙手關節腫痛，到當地就診，診斷“系統性硬化癥繼發間質性肺炎”，未服藥治療，于2021 年5 月8 日入住我科。既往有高血壓病史。入院查體：T36.5 ℃，P80 次/min, R22 次/min,BP 145/90 mmHg，神清，心肺檢查未見異常體征。專科檢查：額面部、前胸、肘部以下、腰部以下、腹部皮膚變硬，彈性差；雙手雷諾征（+）。輔助檢查：白細胞8.21×109/L,血紅蛋白93.40 g/L,血小板440×109/L；尿蛋白+,抗核抗體陽性（+）核仁型（1:320）,抗Scl-70 抗體陽性（+）；尿素12.6 mmol/L,肌酐118 μmol/L，總膽紅素16.2 μmol/L、間接膽紅素8.5 μmol/L，乳酸脫氫酶（LDH）207 U/L。入院診斷1.系統性硬化癥（彌漫型，硬化期）繼發間質性肺炎；繼發腎損害（CKD-II 期）2.高血壓病（2 級）。予以潑尼松25 mg/d，甲氨蝶呤10 mg/w,環磷酰胺0.2 g qod 治療，1 周后患者出現頭痛、納差、低熱、乏力。化驗：血紅蛋白87 g/L,血小板33×109/L、LDH 1 007 U/L、總膽紅素37.2 μmol/L、間接膽紅素29.5 μmol/L、尿素15.4 mmol/L,肌酐241 μmol/L,尿蛋白+，抗人球蛋白試驗（Coombs 試驗）（-），外周血破碎紅細胞3.8%，血管性血友病因子（VWF）裂解酶（ADAMTS13）活性0.89%，抑制物（+），診斷SSc 繼發TTP，立即給予血漿置換，新鮮血漿2 000 ～3 000 mL,隔日1 次，共3 次，癥狀緩解，腎功能穩定，尿量正常。復查血小板、間接膽紅素、LDH 恢復正常。

患者2，女，52 歲，因全身皮膚變硬2 年，胸悶、氣促3 d 就診。訴2018 年10 月底無明顯誘因下出現雙手、足遇冷變白變紫，遇暖后變紅，出現顏面、四肢皮膚、胸腹部、背部皮膚變硬，色素沉著，當地醫院就診，查ANA（+）1:320 顆粒型，抗Scl-70（+），胸部CT：雙下肺少許間質病變，診斷系統性硬化癥（彌漫型硬化期）繼發間質性肺炎，予藥物潑尼松片、甲氨蝶呤等治療，癥狀無好轉，2019 年12 月初至我科住院。查體：生命征正常，顏面、四肢皮膚、胸腹部、背部皮膚硬，色素沉著，肺部聞及VECCLO 音，手指指端有潰瘍，無滲出，下肢無水腫。輔助檢查：抗核抗體（+）核仁型（1:1000），抗Scl-70 抗體（+），尿素5.6 mmol/L,肌酐78 μmol/L,胸部CT：兩側間質性肺炎。診斷系統性硬化癥（彌漫型硬化期）繼發間質性肺炎；繼發指端血管病，予潑尼松30 mg qd，環磷酰胺治療，癥狀緩解，出院后規律至我院門診復診，并規律使用CTX 治療。入院前3 d 出現氣喘、胸悶，伴乏力、納差、嘔吐，再次入院。查體：生命征正常，全身皮膚變硬，張口受限；雙手指伸直、握拳受限明顯，手指無潰瘍，肺部聞及VECCLO 音。輔助檢查：白細胞10.08×109/L,血紅蛋白82.30 g/L,血小板345.60×109/L，總膽紅素16.7 μmol/L、間接膽紅素9.5 μmol/L、尿素10.62 mmol/L,肌酐228 μmol/L,尿蛋白+-，LDH 299 U/L，胸部CT 平掃：兩肺間質性肺炎；診斷系統性硬化癥（彌漫型，硬化期）繼發間質性肺炎；繼發腎損害CKD-Ⅲ期。予以甲潑尼龍12 mg/d, CTX 0.2 g qod 治療，患者出現納差、嘔吐加重，伴有乏力，尿量進行性減少；血紅蛋白54.9 g/L,血小板39×109/L、LDH 807 U/L、總膽紅素35.7 μmol/L、間接膽紅素28.5 μmol/L、尿素13.07 mmol/L,肌酐500 μmol/L,、尿蛋白（±），Coombs 試驗（-），外周血破碎紅細胞3.2%，ADAMTS13活性0.04%，抑制物（+），診斷SSc 繼發TTP，立即給予血漿置換，隔日1 次，新鮮血漿2 000 ～3 000 mL，共5 次，并間斷透析治療，患者癥狀緩解，復查血小板、間接膽紅素、LDH 恢復正常，腎功能穩定。

2.討論

TTP 屬于血栓性微血管病，目前研究表明TTP 發病的中心環節是血管性血友病因子（VWF）裂解酶（ADAMTS13）缺陷，當ADAMTS13 活性降低時，VWF 多聚體切割受阻，形成超大分子的VWF 多聚體而導致血小板聚集，形成微血管血栓，表現出TTP 的癥狀和體征。根據病因TTP 可分為先天性和獲得性兩大類，先天性TTP與ADAMTS13 基因的遺傳性缺陷有關；獲得性TTP 則因患者體內存在ADAMTS13 自身抗體或抑制物，獲得性TTP 可能與自身免疫、妊娠、腫瘤、感染、藥物等因素有關[2-3]。本文患者為自身免疫病，確診系統性硬化癥治療后，原發病進展中繼發TTP,ADAMTS13 活性低10%，ADAMTS13 抑制物陽性。

TTP 典型臨床表現為：（1）微血管病性溶血性貧血：不同程度的貧血，外周血涂片中三角形、半月形、盔形等異常形態的裂片紅細胞增多伴血管內溶血的證據（血清間接膽紅素增高、乳酸脫氫酶增高、網織紅細胞增高）；（2）血小板減少引起的出血：以皮膚黏膜為主；（3）神經精神癥狀：包括精神改變、頭痛、嗜睡、失語、昏迷、感覺缺陷、視覺模糊等，其特點為癥狀變化不定，可為一過性，亦可反復發作；（4）發熱：90%以上患者有發熱，多屬中等程度；（5）腎損害：血尿、蛋白尿、血尿素氮、肌酐升高等。具備前三項者稱TTP“三聯征”，三聯征加發熱及腎損害合稱TTP“五聯征”。本文2 例患者均有三聯征加腎損害（2 例患者均在原本腎損害的基礎上突然進一步加重），1 例低熱，1 例無發熱。

TTP診斷依據：確診需包括臨床癥狀、典型血液變化、ADAMTS13 活性明顯降低（低于10%），并排除其他相關疾病，具備“五聯征”即可確診TTP。建議診斷標準適當放寬，具備TTP 三聯征即可初步診斷TTP，盡早開始治療。

TTP 需與彌散性血管內凝血（DIC）、溶血尿毒綜合征（HUS）、HELLP、噬血細胞綜合征（HPS）等鑒別。

TTP 的治療主要有：（1）血漿置換；（2）血漿輸注；（3）糖皮質激素；（4）免疫抑制劑。血漿置換目前已成為獲得性TTP 的首選治療措施，能使病死率從80%～90%降低到10%～20%[4]。治療原則是：早期、足量、優質、聯合，只要患者有明顯的血小板減少與微血管病性溶血性貧血，不能用其他疾病解釋時，即可開始使用。血漿置換可以補充有活性的ADAMTS13，同時去除體內異常的超大相對分子質量的VWF 多聚體及ADAMTS13 自身抗體。Matsumoto 等[5]認為延遲的血漿置換是導致治療失敗的獨立因素。血漿輸注作為無條件進行血漿置換的替代治療，但療效不如血漿置換。糖皮質激素能抑制IgG 產生，穩定血小板和內皮細胞；免疫抑制劑能抑制自身抗體產生達到治療目的。本文患者采用上述治療方案，病情很快得到緩解。需要強調的是，除非有危及生命的嚴重出血，否則對于TTP 患者不建議輸注血小板，因為輸注血小板可加劇微血管血栓性病變，導致臨床癥狀惡化。

自身免疫病患者常有血小板減少、溶血、腎損害等，與TTP 的部分臨床表現有重疊，因此獲得性TTP 易誤診漏診，導致病情延誤，故對TTP 的認識及普及ADAMTS13活性的檢測至關重要。