光學(xué)相干斷層掃描血管成像在神經(jīng)退行性疾病中的應(yīng)用進(jìn)展

王烽，梁棟 綜述 邵毅 審校

(1.梅州市人民醫(yī)院眼科，廣東 梅州 514000；2.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科，南昌 330006)

神經(jīng)退行性疾病是全球殘疾的主要原因，它是由神經(jīng)元和/或其髓鞘喪失所致，隨著時(shí)間的推移而惡化，出現(xiàn)功能障礙。視網(wǎng)膜和視神經(jīng)被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一部分。在胚胎發(fā)生過程中，它們起源于發(fā)育中的大腦，特別是胚胎間腦[1]。解剖學(xué)上，視網(wǎng)膜包含神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞以及由細(xì)胞體、樹突和軸突組成的相互連接的神經(jīng)元，類似于大腦皮質(zhì)的細(xì)胞結(jié)構(gòu)。在微血管系統(tǒng)方面，血視網(wǎng)膜屏障中緊密的內(nèi)皮細(xì)胞連接的存在類似于血腦屏障的存在。雖然視網(wǎng)膜循環(huán)類似于大腦的，它缺乏自主控制[2]。鑒于這兩個(gè)組織之間的解剖學(xué)和生理學(xué)同源性，這表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾Creative有關(guān)。老化主要是在腦血管解剖和功能的變化，這可能損害神經(jīng)元功能和提高神經(jīng)變性的風(fēng)險(xiǎn)[3]。神經(jīng)病學(xué)家通常使用檢測和定義神經(jīng)退行性綜合征的診斷方法，如腦脊液常規(guī)檢驗(yàn)(cerebrospinal fluid，CSF)，正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography，PET)和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)，但是它們具有侵入性或需要高昂的費(fèi)用[4]。視網(wǎng)膜可以代表一個(gè)易于訪問的“窗口”，以評估腦神經(jīng)元和微血管損傷。作為一種最新的非侵入性視網(wǎng)膜成像技術(shù)，光學(xué)相干斷層掃描血管造影(optical coherence tomography angiography，OCTA)可使視網(wǎng)膜的血管可視化，提供有關(guān)脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜微循環(huán)的深度分辨信息。這篇綜述旨在討論OCTA作為一種非侵入性工具在研究神經(jīng)退行性疾病中發(fā)生的視神經(jīng)改變方面的應(yīng)用。

1 OCTA 技術(shù)

OCTA是一種迅速興起的成像技術(shù)，能夠無創(chuàng)地產(chǎn)生眼睛的血管造影圖像。OCTA的工作方式是收集同一位置的多個(gè)橫截面掃描(B掃描)，然后檢測運(yùn)動(dòng)對比度、振幅、強(qiáng)度或相位的差異。使用方法取決于特定的設(shè)備。由于與運(yùn)動(dòng)的物體相反，靜止的物體不會(huì)在信號(hào)中產(chǎn)生任何變化，并且視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜是靜止的組織，因此，值的差異被認(rèn)為來自其中唯一的運(yùn)動(dòng)粒子，即血液。紅細(xì)胞由于其雙凹結(jié)構(gòu)而反射光?？梢暬芙Y(jié)構(gòu)無需注入染料。重要的是要知道，與眼底熒光素造影(fluorescein fundus angiography，F(xiàn)FA)不同，OTCA創(chuàng)建的圖像只是計(jì)算機(jī)數(shù)學(xué)計(jì)算的結(jié)果。這在計(jì)算各種參數(shù)時(shí)很有用，包括血流[5]、血管密度、血管化和黃斑中心凹無血管區(qū)(foveal avascular zone，F(xiàn)AZ)的大小[6]、灌注大小[7]、分形分析甚至是復(fù)雜度測量[8]。然后通過在同一位置進(jìn)行多個(gè)橫截面掃描(B掃描)以創(chuàng)建3D圖像，而且還可以計(jì)算出血管結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)，例如直徑、長度或分支數(shù)[9]。OTCA為測量視網(wǎng)膜血管內(nèi)的結(jié)構(gòu)和流量提供了一種客觀的定量無創(chuàng)技術(shù)。

2 OCTA 在與眼部相關(guān)的中樞神經(jīng)退行性疾病中的應(yīng)用

2.1 阿爾茨海默病

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)被認(rèn)為是最常見的癡呆類型。AD的常見眼科癥狀和體征是視野改變和視力下降[10]。其病理特征為分別由淀粉樣蛋白的積累和tau蛋白的過度磷酸化。據(jù)估計(jì)，視網(wǎng)膜微血管的改變，例如微動(dòng)脈瘤、軟或硬的滲出、視網(wǎng)膜出血、黃斑水腫、視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常、新生血管及玻璃體出血與認(rèn)知能力下降有關(guān)[11]。此外，其他視網(wǎng)膜改變，例如黃斑視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度的改變與AD型癡呆的早期改變有關(guān)[12]。盡管其他研究[12]表明神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層(ganglion cell layer，GCL)減少，但R NFL和內(nèi)部叢狀神經(jīng)節(jié)層的變化[13]與淀粉樣蛋白的積累有關(guān)，而GCL 則沒有[14]。最近的一項(xiàng)研究評估了OCTA在AD中的發(fā)現(xiàn)。Bulut等[15]描述了通過OCTA測得的FAZ增大，視網(wǎng)膜血管密度和脈絡(luò)膜厚度降低。該研究將這些變化歸因于血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)與淀粉樣蛋白的積累引起的血管生成減少。研究比較雙胞胎發(fā)現(xiàn)：與健康胎兒相比，患有AD的雙胞胎的FAZ較大，脈絡(luò)膜更薄[16]。同樣，在Jiang等[17]的一項(xiàng)研究中，與對照組相比，AD患者的淺表毛細(xì)血管叢(superficial capillary plexus，SCP)和深層毛細(xì)血管叢(deep capillary plexus，DCP)密度均降低，而輕度認(rèn)知障礙患者僅在DCP和鼻上象限中的密度降低。因此，由于來自視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈的血液首先供給SCP，然后供給DCP，SCP密度降低可導(dǎo)致通過視網(wǎng)膜外層的血流減少，這可能導(dǎo)致神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突持續(xù)丟失。

2.2 帕金森病

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是老年人中第二常見的神經(jīng)退行性疾病[18]。該病主要是由纖維狀α-突觸核蛋白(即路易體)在細(xì)胞內(nèi)沉積，導(dǎo)致黑質(zhì)和其他皮質(zhì)下核中多巴胺能神經(jīng)元的逐漸喪失[19]。最常見的臨床特征是不同的運(yùn)動(dòng)改變，例如運(yùn)動(dòng)遲緩、靜息性震顫或僵硬及認(rèn)知功能不可逆轉(zhuǎn)的惡化。此外，也有報(bào)道視覺癥狀，例如視力改變，對比敏感度降低和色覺惡化[20]。使用OCTA可以顯示出不同的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)變化，在OCTA觀察PD患者研究[21]中發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜內(nèi)層和視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層顯著變薄，這表明這些參數(shù)可以被認(rèn)為是有助于診斷腦損傷。除神經(jīng)變性外，血管損傷已被確定為PD發(fā)生和發(fā)展的可能關(guān)鍵因素。最近，已經(jīng)有研究[22]使用OCTA評估PD患者的視網(wǎng)膜微血管狀態(tài)。早期PD患者在OCTA單獨(dú)評估的所有象限和整個(gè)環(huán)形區(qū)[定義為中央凹(不包括FAZ)直徑為2.5 mm的區(qū)域]顯示SCP灌注血管密度降低[23]。鑒于先前關(guān)于PD動(dòng)物模型的研究報(bào)道了纖維狀α-突觸核蛋白在動(dòng)脈壁的蓄積，作者認(rèn)為除了神經(jīng)變性外，血管損傷也是導(dǎo)致PD患者SCP的灌注密度降低的重要因素。此外，在PD患者中，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞-內(nèi)叢狀層(ganglion cell and inner plexiform layer，GCIPL)的厚度與SCP的整個(gè)環(huán)形區(qū)域呈正相關(guān)，這也支持了微血管損傷可能促進(jìn)神經(jīng)退行性變的假說[22]。Shi等[23]還使用OCTA分析研究了毛細(xì)血管的復(fù)雜度，結(jié)果顯示SCP和DCP的復(fù)雜度均降低。此外，SCP的復(fù)雜度與神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和內(nèi)部叢狀層的厚度呈負(fù)相關(guān)，而DCP的復(fù)雜度與疾病的持續(xù)時(shí)間呈負(fù)相關(guān)。該研究表明：對視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的復(fù)雜度分析能夠檢測出PD患者血管改變的細(xì)微變化，并且它顯示出與視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)更緊密的關(guān)系[23]。這些發(fā)現(xiàn)表明，OCTA可能代表PD研究的一條新途徑，并且將來可能會(huì)作為早期發(fā)現(xiàn)有價(jià)值的檢測方式。

2.3 多發(fā)性硬化癥

多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis，MS)是一種慢性脫髓鞘炎性疾病。尸檢顯示，99%的患者在視神經(jīng)內(nèi)有脫髓鞘跡象[24]。視神經(jīng)炎是25%的患者的主要表現(xiàn)，在疾病發(fā)展過程中可能發(fā)生在50%的患者中[25]。在利用OCTA對MS患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)：對視神經(jīng)炎患者的整個(gè)視神經(jīng)頭(optic nerve head，ONH)內(nèi)測得的血流量相比降低了12.5%，無視神經(jīng)炎的患者的血流指數(shù)也低于對照組。此外，有21%的具有良好視力的MS患者出現(xiàn)血流異常[26]。MS患者尤其是視神經(jīng)炎病史的患者，OCTA可以檢測出ONH灌注的減少。盡管將OCTA與其他OCT參數(shù)結(jié)合使用可提高視神經(jīng)炎眼中MS的診斷準(zhǔn)確性，但血流指數(shù)與神經(jīng)節(jié)細(xì)胞復(fù)合體(ganglion cell complex，GCC)和RNFL之間無顯相關(guān)性[25]。一項(xiàng)相對較大的OCTA研究[27]表明：與健康對照組相比，中央凹周圍區(qū)SCP和DCP血管密度的降低與相應(yīng)視網(wǎng)膜層厚度的降低有關(guān)。此外，脈絡(luò)膜毛細(xì)血管密度的增加與過去24個(gè)月內(nèi)的炎癥有關(guān)。

研究[26]表明OCTA在對MS患者測量中發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的減少和RNFL的厚度降低，這導(dǎo)致較低的代謝活性和血管叢的稀疏化。Wang等[26]在MS腦中觀察到自我調(diào)節(jié)機(jī)制或內(nèi)皮細(xì)胞的改變，各組中央凹的變化可能是由于黃斑RNFL的缺乏以及黃斑的血流是由脈絡(luò)膜提供，并且自動(dòng)調(diào)節(jié)的范圍比視網(wǎng)膜血管所提供的區(qū)域要大得多。然而，他們沒有區(qū)分視網(wǎng)膜血管叢，而是測量了整個(gè)視網(wǎng)膜的血流指數(shù)。Lanzillo等[28]對穩(wěn)定MS患者進(jìn)行了在1年的隨訪縱向評估，報(bào)告中心凹旁血管密度顯著增加。由于所有患者都在接受穩(wěn)定的疾病改良治療，并且近期沒有出現(xiàn)任何疾病復(fù)發(fā)，作者推測隨著時(shí)間的推移，血管密度的增加可能是治療的結(jié)果。此外，中心凹旁血管密度與擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表(expanded disability status scale，EDSS)呈負(fù)相關(guān)，EDSS是評估MS致殘最常用的評分之一[28]。根據(jù)這些結(jié)果，Murphy等[29]表明淺表血管叢的血管密度(superficial vascular density，SVD)與EDSS和多發(fā)性硬化癥功能綜合評分呈負(fù)相關(guān)。這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了視網(wǎng)膜血管密度作為監(jiān)測多發(fā)性硬化進(jìn)展的一種新的生物標(biāo)志物的作用?？傊?，OCTA揭示MS患者視網(wǎng)膜血管化的損傷，并在檢測早期微血管改變方面顯示出有前景的作用，同時(shí)也作為監(jiān)測疾病進(jìn)展的潛在新型生物標(biāo)志物。

3 視神經(jīng)退行性疾病

視盤的檢眼鏡檢查可能不足以區(qū)分各種視神經(jīng)病變，因?yàn)樗鼈兊拇蠖鄶?shù)特征在于視盤水腫或視神經(jīng)萎縮。OCTA 已被提議作為一種有用的非侵入性工具，可以更好地可視化視神經(jīng)乳頭血管[30]。Ghasemi Falavarjani等[30]通過OCTA掃描在不同的視神經(jīng)病變中評估了視盤脈管系統(tǒng)，這些視神經(jīng)病變分別是非動(dòng)脈性前部缺血性視神經(jīng)病變(non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy，NAION)，Leber遺傳性視神經(jīng)病變，常染色體顯性視神經(jīng)萎縮，自身免疫性視神經(jīng)炎和特發(fā)性顱內(nèi)高壓。所有類型的視神經(jīng)病變均與視神經(jīng)乳頭周圍血管血流減少有關(guān)，在視神經(jīng)萎縮的眼睛中更為明顯。尚不清楚是否由于視盤微脈管系統(tǒng)的損傷，或者纖維數(shù)量較少而引起的新陳代謝降低，還是兩種機(jī)制的結(jié)合導(dǎo)致了乳頭周圍血管血流量的減少。臨床上對大動(dòng)脈前部缺血性視神經(jīng)病變(arteritic anterior ischemic optic neuropathy，A-AION)和NAION之間的鑒別診斷具有重要的意義，因?yàn)榍罢呖赡軐?dǎo)致嚴(yán)重的雙側(cè)視力喪失，而大劑量皮質(zhì)類固醇治療可以預(yù)防[31]。OCTA研究結(jié)果，在保留脈絡(luò)膜毛細(xì)血管灌注的情況下，徑向毛細(xì)血管周圍的灌注不足[32]。另一方面，兩項(xiàng)利用OCTA評估A-AION患者血管變化的研究報(bào)告了脈絡(luò)膜毛細(xì)血管灌注不足[33]。脈絡(luò)膜灌注不足被認(rèn)為是A-AION的顯著特征，即睫狀體后動(dòng)脈的炎癥和閉塞發(fā)生在其分為視旁支和脈絡(luò)膜支的附近[34]。因此，OCTA可能在區(qū)分A-AION和NAION中起作用。

Leber遺傳性視神經(jīng)病變是一種線粒體神經(jīng)退行性疾病，會(huì)影響視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及其視神經(jīng)軸突，其特征是在成年時(shí)期雙側(cè)亞急性中心視力喪失[35]。該疾病與包括毛細(xì)血管擴(kuò)張性微血管病和小血管曲折的周圍乳頭狀血管的異常有關(guān)[36]。一項(xiàng)前瞻性研究報(bào)告說，在Leber遺傳性視神經(jīng)病變的亞急性期，視神經(jīng)顳區(qū)的血管血流量減少，而在慢性期，慢性期所有的血管血流減少[37]。Borrelli等[38]研究表明患有Leber遺傳性視神經(jīng)病變的眼睛出現(xiàn)SCP和DCP改變，這些改變主要局限于與乳頭黃斑束相對應(yīng)的鼻側(cè)和下凹旁區(qū)。此外，視力喪失與SCP流量受損有關(guān)，但與OCTA可檢測到的結(jié)構(gòu)損害無關(guān)。在常染色體顯性視神經(jīng)萎縮中也證實(shí)了黃斑和乳頭周圍區(qū)域的微血管損傷，這是最常見的遺傳性視神經(jīng)病變[39]。Cennamo等[40]評估了3種先天性視神經(jīng)異常的形態(tài)和血管變化，即牽?；ㄒ暠P綜合征、先天性視盤缺損和先天性視盤小凹。在有牽牛花視盤綜合征的患者中，OCTA顯示出致密的乳頭周圍微血管網(wǎng)，在先天性視盤缺損和先天性視盤小凹中都沒有。這些特征可能有助于了解這3種先天性疾病的發(fā)病機(jī)制。

4 結(jié)語

OCTA可以對視網(wǎng)膜中的微血管進(jìn)行無創(chuàng)評估，這代表了中樞神經(jīng)系統(tǒng)最容易接近的部分。大量證據(jù)表明，眼部神經(jīng)退行性疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(例如AD，PD和MS)的特征是視網(wǎng)膜微血管受損。然而毛細(xì)血管叢密度降低是非特異性的，在許多其他疾病如糖尿病視網(wǎng)膜病變[41]及手術(shù)后[42]可以觀察到。這些血管變化的病理機(jī)制仍需充分闡明，需要進(jìn)一步研究來確定微血管損傷與神經(jīng)元損害之間的偶然關(guān)系。此外，研究僅評估了黃斑周圍和乳頭狀區(qū)域，不可能只根據(jù)OCTA檢測血流的檢查結(jié)果來進(jìn)行診斷。血流量的計(jì)算可能會(huì)更好地了解病理學(xué)并促進(jìn)許多神經(jīng)疾病的診斷。由于神經(jīng)退行性疾病往往是在廣泛的神經(jīng)元損傷已經(jīng)發(fā)生時(shí)才被診斷出來，因此人們花費(fèi)了大量的精力來尋找有用的生物標(biāo)志物，用于早期診斷和監(jiān)測神經(jīng)退行性疾病的程度。OCTA可以有助于診斷神經(jīng)退行性疾病的一種快速、便宜且非侵入性的檢測方式。盡管OCTA在臨床前階段的臨床應(yīng)用需要進(jìn)一步確認(rèn)，但通過將其整合到多模式成像方法中，可能會(huì)提高其敏感性和特異性。未來的研究應(yīng)探索OCTA與其他檢查方式(CSF、MRI和PET)相結(jié)合的診斷和預(yù)后價(jià)值。

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