區塊鏈在藥物臨床試驗中的應用

云東源，陳文賁 綜述 林浩添,2 審校

(1.中山大學中山眼科中心，眼科學國家重點實驗室，廣州 510060；2.中山大學精準醫學科學中心，廣州 510080)

區塊鏈是繼人工智能、物聯網、大數據及云計算后，被寄予厚望推動第五次科技浪潮的核心技術。2019年10月24日，中共中央政治局就區塊鏈發展現狀和趨勢進行第十八次集體學習。中共中央總書記習近平在主持學習時強調，區塊鏈的集成應用在新的技術革新和產業變革中起著重要作用，要把區塊鏈作為核心技術自主創新的重要突破口，加快推動區塊鏈和產業創新發展[1]。區塊鏈是一個分布式，可溯源且不可篡改的電子記賬簿[2]，其特點與藥物臨床試驗的需求吻合，可以針對性地解決當前在藥物臨床試驗中出現的問題，更好地促進相關監管機構、研究機構對藥物臨床試驗標準操作規范的管理[3]。

1 藥物臨床試驗中出現的問題

當前，藥物臨床試驗的各個環節，從臨床試驗前的準備與條件、受試者權益保障，到臨床試驗的實施、記錄、樣本管理等存在一系列的問題。問題主要為以下兩個：第一，數據是否真實可靠，如編造和篡改相關數據、原始數據與臨床試驗報告不一致、原始數據無法溯源等，在一項針對臨床藥物試驗研究人員的調查中，有約17%的試驗研究人員報告其知曉研究中存在數據篡改或者偽造的行為[4]；第二，在藥物臨床試驗中，數據管理流程是否確保數據完整以及相關的標準操作是否規范執行，主要體現在當前的藥物臨床試驗中存在違反相關法規和指導原則等規定。而臨床試驗中的數據不一致會導致“不精確醫學”問題[5]。美國食品藥品監督局(Food and Drug Administration，FDA)僅從臨床試驗申辦方收集臨床試驗的數據管理報告，而無法實時參與到臨床試驗數據稽查工作來檢測潛在數據質量管理問題[6]。數據偽造和人為輸入錯誤可能發生在多個藥物臨床試驗中心和申辦者之間，或申辦者與政府相關監管機構之間。在目前的藥物臨床試驗體系中，政府相關監察機構對數據的稽查、核查具有較大的時延性，審核不同藥物臨床試驗數據的效率有待進一步提高。

2 區塊鏈的特點

區塊鏈是具有加密協議的數據庫，由不同組織控制的分布式計算機網絡[7]。它集成了多種技術：對等網絡(Peer-to-Peer，P2P)以實現數據備份到多個節點；哈希算法和鏈式結構以確保一旦上傳數據就不會被篡改，每個區塊記錄的信息包含上一個區塊的哈希值，因此可以輕松追溯到數據出處[8]；非對稱加密技術(也稱為公鑰加密)可保持鏈上的數據“匿名”(使用公鑰作為標識)并保護數據免受惡意攻擊[9]；默克爾樹(Merkle Tree)結構使系統安全、穩定且能有效進行搜索[10]；共識算法(Consensus Algorithm)確保網絡內各節點數據一致性[11]。而智能合約是發送者和接收者之間達成一致的自執行編碼協議[12]。通過以上技術合成，區塊鏈實現了在去中心化的結構上，數據一旦上鏈，不可篡改，公開透明，可溯源，安全可靠，在藥物研發、患者的知情同意流程、電子病歷及臨床試驗等多個醫療場景中均有實踐[2]。值得注意的是，根據成員準入規則的不同，區塊鏈分為公有鏈(比特幣、以太坊等)、聯盟鏈(超級賬本、金鏈盟等)、私有鏈。其中，由于生物醫療信息的私密性較高，區塊鏈的應用以聯盟鏈為主。

3 區塊鏈在藥物臨床試驗中的應用

3.1 區塊鏈在藥物臨床試驗中政府相關機構監管，多中心管理的應用

當前，藥物臨床試驗存在的問題包括患者隱私、數據安全性、多中心協作下的數據交換等。同時，目前的藥物臨床試驗架構中，政府的相關監管機構(簡稱監管機構)并不能及時稽查和監察試驗數據質量[13]。區塊鏈可以有效解決上述問題。

區塊鏈系統中的所有用戶都使用公鑰和私鑰來驗證其身份，以保護受試者的敏感信息。同時，這些密鑰將鏈接到試驗中心的服務器，而不是直接綁定區塊鏈系統中對應的個人信息。在臨床試驗環境中，只有監管機構才有權限知道每個地址的對應作用主體：試驗發起人或試驗對象。而且，使用哈希算法對區塊鏈系統中的所有數據進行加密,且受智能合約條款約束，所有交易在安全條件下均遵循嚴格的協議。

使用區塊鏈進行臨床試驗交流的最大好處是，監管機構可以實時地從研究者接收原始數據，避免遇到障礙或數據損 壞：區塊鏈主要通過“數據指紋+分布式賬本”實現可靠的數據溯源，各分中心在進行數據錄入時，平臺會將共享數據的數據指紋(數據摘要、哈希值等)記錄在賬本中，針對這些數據，數據錄入人員相應的操作(移動、刪除等)也會記錄補充到分布式賬本中。區別于傳統中心化平臺設計，由于鏈式結構，基于區塊鏈的平臺幾乎不存在能夠無痕操作數據的“操作管理員”，依據數據上傳來源進行數據的分塊管理。區塊鏈將確保提供不可篡改的審計追蹤和可靠的數據來源給監管機構。同時，與物聯網的結合，可以方便監管機構進一步核驗整個藥物臨床試驗中，臨床試驗的實操人員是否按照規范執行標準操作。此外，在藥物臨床試驗中，遵循標準操作規范，在從試驗對象中查詢患者記錄后，試驗中心的服務器會將數據推回智能合約以進一步請求。而且在新藥獲得批準并在實踐中廣泛使用后，此功能對于IV期臨床試驗有實際用處，即在該階段(藥物臨床試驗IV期)可能不需要招募新患者，但針對服用新藥或新療法的患者的情況，進行不良事件的數據更新與及時關注十分必要。智能合約可以在給定的時間段后創建自動請求，因此，監管機構和臨床試驗申辦者可以使用該系統執行持續監控，并及時做出潛在召回決定。

3.2 區塊鏈在藥物臨床試驗受試者招募中的應用

招募患者參加臨床試驗在臨床研究中具有挑戰性，其既是臨床實驗研究基礎的一步，更是實現臨床研究數據質量控制和完成標準操作規范的關鍵。然而，當前的受試者招募形式和渠道非常有限，這也導致大多數臨床試驗未能及時滿足受試者入組要求。患者招募不足會影響臨床試驗最終結果的效力或導致試驗過早終止。結合人工智能以及區塊鏈的智能合約、不對稱加密等技術，可以很好地應對當前招募受試者面臨的挑戰[13]。

在基于區塊鏈的受試者招募系統中，所有用戶可查看招募試驗的臨床試驗入組條件等相關信息。申辦方和臨床試驗中心需獲得主管機構(相關監管機構)的批準才能加入區塊鏈系統，并且所有受試者的身份均已通過對應的臨床試驗中心驗證。在監管機構的監督下，受試者在臨床試驗期間的記錄是在網絡內對授權用戶公 開透明。而基于區塊鏈的平臺可實現全流程無時延共享，通過“分布式賬本+共識算法+事件驅動共識”確保各節點間數據保持一致：分布式賬本中任何一方的節點都各自擁有獨立的、完整的一份數據存儲，各節點之間彼此互不干涉、權限等同，通過相互之間的共識達成數據存儲的最終一致性，再通過數據錄入的時間觸 發平臺 共識；同時，讓監管機構在受試者招募的階段就及時參與到臨床試驗各分中心受試者入選的質量把控與監管，這可以進一步確保數據錄入 質量的規范。而在數據隱私管理和安全方面，通過區塊鏈的不對稱加密算法，患者記錄中的數據組件已加密，并且只能由特定用戶解密，沒有授權的用戶無法查看或修改，而且所有調用數據的痕跡都會保留在區塊鏈平臺上以便追責。這些功能可保證臨床試驗的真實性，交易的數據安全性以及在臨床試驗期間發生的數據交換的準確性。而且，各個分中心節點均各自維護了一套完整的賬本數據副本，任意單一節點或少數集群對數據的修改，均無法對全局大多數副本造成影響，大大提升了受試者招募中數據的可信度和安全保證。通過人工智能的自然語義處理和計算機視覺相關算法的篩選，以及區塊鏈的智能合約功能的整合，系統可以實現自動招募，即自動匹配功能，有望為患者提供搜索潛在臨床試驗的有效工具。自動配對成功后患者將收到申辦方的通知，此時，患者獲得了解該藥物臨床試驗詳細信息的權限，自動匹配也為患者節省了解復雜募集方案的時間。此外，臨床試驗的標準操作規范是由政府監察機構/申辦方/研究機構制定的，并且所有臨床研究中心都共享相同版本的協議，保證藥物臨床試驗方案設計的一致性，保障受試者的相關權益。

4 結語

當前，國內外在藥物臨床試驗數據管理方面的監管主要是通過申辦方提供的試驗方案、操作規范、數據管理等相關文件。這屬于事后核驗，而在藥物臨床試驗過程中的數據稽查和監查則由申辦方設立的獨立數據監察委員會執行[14-15]。這導致政府對藥物臨床試驗的信息掌握具有一定的時延性，而且由于目前大多數的藥物試驗是由申辦方與合作方共同完成，當發現問題時，難以界定數據是偽造或是人為數據錯誤，這增加了監察機構的稽查難度。區塊鏈技術通過增加設置監管機構為網絡中的節點，提升藥物臨床試驗的透明度，優化監管效率，可解決上述問題；同時，與人工智能技術的結合還可以實現藥物臨床試驗自動招募受試者等功能。

人工智能、大數據挖掘、云計算、超級計算機等技術的融合，進一步釋放了大數據相關技術的潛力，同時也對區塊鏈在醫療行業應用提出了挑戰。如上所述，在醫藥衛生行業中，區塊鏈類似于粘合技術，在不久的將來可將AI與其他技術融合以充分發揮各類數據的作用，從而打破數 據和技術孤島。盡管區塊鏈尚處于起步階段，研究領域孕育了面向不同需求的模型[16-18]，但缺乏成熟產品和大規 模檢驗。經過系統全面的安全測試后逐步在醫藥衛生行業進行應用與研究，將激發區塊鏈的潛力并促進醫療生態系統的建立，而基于不同共識區塊鏈平臺的融合會是一個未來研發的重點。