生長激素在生殖領域的應用研究進展

丁忠薇 綜述 孟昱時 審校

（昆明醫科大學第二附屬醫院 生殖醫學科，云南 昆明 650101）

生長激素是（growth hormone，GH） 是由垂體前葉嗜酸細胞分泌的一種肽類激素，對蛋白質合成、糖及脂質代謝等都有作用。生長激素還可促進卵泡生長，優化卵子質量，增加子宮內膜厚度，提高內膜容受性，提高胚胎質量，促進胚胎的生長與分化，還對生殖激素有調節作用。生長激素已在輔助生殖領域使用30 余年，近年來人們對生長激素的應用范圍有了新的認識，現在就生長激素在輔助生殖領域的機制及應用進展現況做一綜述。

1 生長激素的分泌與調節

女性生長激素的分泌與睡眠和年齡有關，其振幅和頻率在白天變化很大，分泌高峰在睡眠后夜間23 點到凌晨2 點，分泌量占一天總量的50%以上。女性20 歲后生長激素的分泌量開始逐漸減少，青春期生長激素分泌量為青春期前的1.3～2.1倍，30 歲為青春期前的60%，40～60 歲僅為青春期前的35%～50%，70 歲為青春期前的25%～40%[1]。性激素對生長激素也存在調節作用，有研究發現GH 的脈沖幅度與雌二醇（estradiol，E2）呈正相關，與孕酮（progestin，P） 呈負相關，GH的脈沖式分泌通過脈沖幅度與性激素周期性變化成相關性。

2 生長激素對女性生殖內分泌的調控機制

2.1 生長激素對卵巢和卵泡的影響

卵巢是生長激素的靶器官之一，生長激素可直接通過促性腺激素對卵巢起到調節作用，同時也可通過胰島素樣生長因子-I（insulin-like growth factor-I，IGF-I） 間接影響卵巢，生長激素可通過自分泌、旁分泌等多個途徑對卵巢起調節作用。生長激素可提高循環中IGF-I 的水平，在促性腺激素（gonadotrophin，Gn） 的協同下刺激卵巢芳香化酶的活性和增加顆粒細胞上的黃體生成素（luteinizing hormone，LH） 的受體水平，進而加強Gn 的作用，改善卵巢對Gn 的敏感性[2]。有研究報道稱生長激素可以增加卵巢內IGF-I 和IGF-II 的產生，增強顆粒細胞對促性腺激素的反應性，加強依賴卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH） 的顆粒細胞分化，與人絕經期促性腺激素（human menopausal gonadotrophin，HMG） 協同調節周期性的卵泡發育和激素合成[3]。并有研究提示，生長激素能增強卵母細胞內的線粒體功能，降低線粒體的氧化損傷而直接改善卵子質量，提高胚胎的整倍體率和質量[4]。總之有大量研究證明生長激素參與卵泡發育，并促進卵泡發育成熟，提高卵子質量及胚胎質量，從而獲得良好的助孕結局。

2.2 生長激素對子宮內膜容受性的影響

良好的子宮內膜容受性是影響胚胎著床的重要條件之一。臨床上主要通過超聲檢查評估，包括內膜厚度、蠕動、回聲類型及局部血液供應等。雌激素可促使子宮內膜和間質細胞有絲分裂，還可促進血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 分泌從而促進子宮內膜上皮、腺體、間質和血管增生，進而改進內膜形態和內膜功能[5]。GH 能促使顆粒細胞分泌雌激素，二者協同作用使子宮內膜增厚，改善子宮內膜容受性。此外，生長激素可在子宮內膜細胞中以直接或IGF-I 介導的方式促進細胞增殖和血管形成，并上調子宮內膜容受性相關的分子VEGF、IGF-1和整合素β3 的表達，并且可能涉及JAK/STAT 途徑，該途徑是介導骨、肝和脂肪組織中GH 代謝調節功能的主要途徑[6]。生長激素也可影響著床期子宮內膜白血病抑制因子、整合素αvβ3 及基質金屬蛋白酶-9 等多種因子的表達而影響子宮內膜微環境，影響胚胎著床[7]。生長激素還能促進蛋白質的合成，改善內膜代謝影響胚胎著床。綜上所述，生長激素可刺激顆粒細胞分泌雌激素增加使子宮內膜厚度增加和改善子宮內膜形態，影響子宮內膜多因子表達，并直接或間接影響子宮內膜容受性從而影響胚胎著床。

3 生長激素在輔助生殖方面的應用

3.1 生長激素在高齡、卵巢儲備功能不良及低反應者的應用

高齡婦女卵巢內竇卵泡基數下降，卵巢儲備功能不全，常表現為卵巢低反應。卵巢低反應（poor ovarian response，POR） 是指在促排卵過程中卵巢對外源性促性腺激素反應差，主要表現在周期取消率高，獲卵數和可用胚胎數少，著床率和妊娠率低[8]。卵母細胞上存在生長激素受體，在治療低反應患者的過程中可通過上調自身受體和增強線粒體活性，顯著增加卵母細胞的功能線粒體。2019年Leyli 等[9]人在單盲臨床試驗中，POR 患者被隨機分配到3 組中：A 組和B 組均為拮抗劑方案加生長激素，A 組生長激素從周期的第8d 開始，持續約5d；B 組生長激素從上一個周期的第3d 開始持續約20d；和C 組拮抗劑方案加安慰劑，安慰劑從周期的第8d 開始，持續約5d。與接受生長激素的2 個實驗組相比，C 組的獲卵數、MII 卵母細胞、受精卵、移植胚胎數量和臨床妊娠率均顯著降低。B 組臨床妊娠率明顯高于其他組。結果表明在優勢卵泡的募集中生長激素可能起重要作用，并促進細胞增殖，從而產生高質量的胚胎，因此，使用生長激素可提高POR 患者的卵巢反應性。Yang 等[10]人的一項Meta 分析發現GH 可提高成熟卵母細胞數量，臨床妊娠率和活產率，降低POR女性的周期取消率和Gn 劑量，同時對流產率無影響。2019年中國高齡不孕女性輔助生殖臨床實踐指南內提出針對卵巢儲備功能低下，低反應者加用生長激素可以改善卵巢反應性和提高活產率[11]。但也有學者發現在低反應人群中添加生長激素對妊娠結局并無顯著影響。Yu 等[12]Meta 分析發現扳機日生長激素組在獲卵數和E2水平、2PN 卵母細胞數顯著高于對照組，而臨床妊娠率和胚胎著床率則無差異。總體來說，生長激素可以改善卵子質量，增加獲卵數，增加受精率及可移植胚胎數，對于卵巢低反應、卵巢儲備功能減退的患者和高齡女性是一種獲益。

3.2 生長激素在多囊卵巢綜合癥患者的應用

多囊卵巢綜合癥（polycystic ovarian syndrome，PCOS） 是臨床上以雄激素過高的臨床或生化表現、持續無排卵、卵巢多囊改變為特征，常伴有胰島素抵抗和肥胖。PCOS 的病因尚未闡明，可能與下丘腦－垂體－卵巢性腺軸功能異常有關，也有研究表明GH 可能對此軸存在調控作用，影響卵泡周期性的生長發育[13]。在最近一項研究[14]中對PCOS患者Gn 同時注射生長激素4IU/d 直至扳機日，血清和卵泡液中E2、GH 和IGF-I 水平均升高，同時卵巢顆粒細胞生長激素受體mRNA（messenger RNA，mRNA） 和IGF-I 受體mRNA 的表達水平均顯著增高。此外，PCOS 患者的Gn 總量和天數低于對照組，正常受精率、優胚率、臨床妊娠率和活產率均高于對照組。

3.3 生長激素在反復種植失敗患者的應用

反復種植失敗（repeated implantation failure，RIF） 主要歸因于胚胎質量差及子宮內膜發育不良，在反復種植失敗的患者中劉鳳華等[15]人發現Gn 同時加用生長激素直至扳機日能使子宮內膜厚度增加，提高子宮內膜容受性，促進胚胎種植率提高臨床妊娠。這與林惠珊[16]等人在促排卵前加用生長激素每天或隔天注射至扳機日的研究結果一致，此外，RIF 在受精率、卵裂率和優胚率均明顯提高，改善胚胎質量而增加了臨床妊娠成功率，因此對于反復種植失敗的患者，補充生長激素可能通過促進卵子成熟度、改善子宮內膜容受性、增加優質胚胎數等各個方面提高臨床妊娠率。

3.4 生長激素在薄型子宮內膜中的應用

子宮內膜厚度是影響妊娠率的重要因素之一，薄型子宮內膜是指子宮內膜厚度薄于能夠獲得妊娠厚度的閾值，有研究發現子宮內膜的厚度＜6mm妊娠率幾乎為0，當前大多數研究認為內膜厚度≤7mm 稱為薄型子宮內膜。在N.Cui 等[6]的一項隨機對照實驗中，替代周期凍胚移植同期注射GH 5IU/d 應用于薄型子宮內膜患者中，顯示補充生長激素能促進子宮內膜增殖和血管增生，提高種植率和妊娠率。

4 小結

生長激素在高齡及卵巢低反應人群中有大量研究證實均可改善卵巢反應性，減少Gn 用量及天數，增加獲卵數，提高卵子質量，增加優胚率及改善子宮內膜容受性，提高妊娠率。生長激素可直接或間接通過IGF-I 對生殖系統起調節及促進作用，目前主要應用于高齡及低反應人群，在RIF及PCOS 患者中也可用來改善妊娠結局，對薄型子宮內膜可提高種植率，但應用不多，仍需更多大樣本高質量的研究來證實，并指導生長激素在生殖領域的應用。