自主神經對心室復極的影響研究進展

阮瑤瑤，尹德春綜述 曲秀芬審校

心臟自主神經系統外周部分主要分為交感神經和副交感神經，負責調控心臟的機械電活動，保證充足的心臟泵血。已知自主神經紊亂參與心室的異常復極，而異常的復極特性可能會觸發心律失常[1]。有研究證實，在急性心肌梗死、心力衰竭等器質性心血管疾病中，交感神經張力增高引起心室復極異常，容易觸發室性心律失常[2]。除此之外，一些心臟結構正常的遺傳性疾病如長QT間期綜合征、兒茶酚胺敏感性多形性室速等，常因自主神經過度興奮，觸發潛在的致命性室性心動過速[3]。同時有研究報道，急性應激狀態、慢性負面情緒也會因自主神經異常影響心室復極，進而增加發生室性心律失常的風險[4]，文章就自主神經對心室復極的影響進行綜述。

1 自主神經概述

自主神經系統(autonomic nervous system,ANS)主要由內臟傳出神經組成，分交感神經和副交感神經，它們分布于機體內臟、心血管、平滑肌和腺體，負責控制除骨骼肌以外的所有器官和組織，不受人的主觀意識支配，因此自主神經又稱為內臟運動神經或植物神經。已有文獻對ANS在軀體的具體解剖分布及在眼、肺、腸道等器官中的作用作了詳盡描述[5]，因此筆者將重點介紹自主神經在心臟中的分布和作用。心臟自主神經系統(cardiac autonomic nervous system,CANS)由心臟的外在神經和心臟固有神經系統(intrinsic cardiac nervous system,ICNS)組成，解剖上是一個多層級的復雜網絡系統，最高層級是前腦系統、腦干和脊髓，第二層級是胸內心外神經節(如星狀神經節、頸中神經節)，最后是位于心臟水平的ICNS[6]。第二、三層級位于外周，分別對傳入信號進行處理，并通過反饋環路相互協調整合，將信息傳至系統最高層級，交感神經和副交感神經作為最終通路，實現對心臟變時、變力、變傳導的調節。同時，CANS也受中樞神經系統的控制，保證心輸出量能夠供應機體所需。

心臟交感神經的分布相較于迷走神經更豐富,主要位于心房和心室，且心房內的交感神經纖維多于心室，右側分布多于左側，右側交感神經主要影響心率，左側主要影響心肌收縮力[7]。交感神經節后纖維主要以去甲腎上腺素(NE)為遞質，交感神經興奮引起NE釋放量增加，聯合循環血液中的兒茶酚胺，與心臟的β-腎上腺素能受體結合，Ca2+內流增加，同時交感神經末梢會釋放少量神經肽Y和甘丙肽，抑制副交感神經末梢乙酰膽堿(ACh)的分泌，最終效應是增加心率、心肌收縮力及增強房室結傳導[8- 9]。

心臟副交感神經的作用是通過頸迷走神經來協調的，迷走神經分為心上神經和心下神經，最后通過心叢進入心臟。副交感神經纖維在竇房結、房室結、心室等均有明顯分布，ACh是心臟副交感神經的主要神經遞質，副交感神經興奮時，ACh與M2受體結合，降低心肌細胞內cAMP水平，通過減少竇房結放電、延緩房室結傳導的途徑來減慢心率[10]。

2 心室復極過程

2.1 正常心室復極 正常心肌細胞的心電周期包括靜息電位和動作電位。靜息狀態下，心肌細胞處于“內負外正”的極化狀態，動作電位是由除極和復極化離子電流形成的，除極是指心肌細胞的Na+內流，逐漸形成“內正外負”的膜電位差；復極則是多種離子通道相繼開放，但總體趨勢為K+外流，恢復靜息時的極化狀態。心電圖上，QRS波群代表心室的快速除極，J點、ST段和T波代表心室的復極過程。因此心電圖上QT間期是心室除極和復極過程的總和。目前復極標志主要有QT/QTc間期、QT離散度(QT dispersion,QTd)、T波頂點至T波終末的時間(Tpeak-Tend interval,Tp-e)等[11]。

2.2 復極儲備 復極儲備是心室復極的固有特性，它被定義為：心肌細胞在復極延長效應的情況下，通過代償性增加未受影響的“儲備”外向K+電流，維持充分復極的能力[10]。研究表明，復極儲備正常時，心電圖上可以觀察到QT間期的頻率依賴性，即QT間期時長隨心率增快而縮短，在心率變慢時延長[12]， 當原發性遺傳缺陷或繼發性病理條件(包括慢性心力衰竭中的電重構、臨床使用離子通道調節劑，以及低鉀血癥等)引起心肌細胞K+電流異常時，復極儲備功能受損，心電圖上QT間期在心率增快時不變或延長，這與室性心律失常的發生密切相關[13]。

2.3 心肌電異質性 心肌電異質性被定義為相鄰心室肌細胞除極和復極化的不均勻，即心室肌不會同時激活或復極，它是心室肌的固有特性，保證心臟有效的泵血作用，T波就是心室不同部位復極異質性產生的結果[14]，這是由于心室肌中M細胞相比心內膜、心外膜細胞，擁有較小的緩慢激活延遲整流鉀通道(IKS)電流和較大的晚期INa和Na-Ca交換電流，導致M細胞復極化延遲[15]。目前復極異質性的測量指標主要是復極跨壁離散度(transmural dispersion of repolarization,TDR)，即心室復極最早和最晚結束的時間差，而Tp-e能直接反映DOR的大小，Tp-e延長，提示DOR增大，致心律失常底物的形成增加[14,16]。

3 自主神經功能異常對心室復極的影響

3.1 自主神經張力增高對心室復極的影響 研究發現，在包括人類在內的大型哺乳動物中，心室復極主要由快速激活延遲整流電流(IKR)通道及IKS通道控制[17]。其中，IKR為3時相快速復極期的主要外向電流，IKS通道主要在2時相平臺期開放，形成參與“復極儲備”的外向K+電流[18]。自主神經系統對心臟電生理調節的最后通路始終是通過交感和副交感神經傳出。

交感神經張力增高時，QT間期隨心率增加而縮短的程度更為劇烈，并伴有T波形態的改變[12]，其機制是：一方面，交感神經張力增高直接引起IKS通道更加活躍；另一方面， L型Ca2+通道的活性增強，Ca2+內流增加，后者間接激活IKS通道，最終引起IKS通道K+電流急劇增加，QT間期顯著縮短，在心率升高的情況下保證足夠的心臟舒張期充盈[19]。交感神經張力增高對IKS通道的影響較大，能明顯增加心室肌DOR, 此時容易發生尖端扭轉型室性心動過速(torsades de pointes,TdP)[13]。

而副交感神經張力增高時，Ach與M2受體結合，可以激活特定的IK-ACh通道，以及其信號轉導通路能使鉀通道功能異常以控制超極化電流，最終導致動作電位時程(action potential duration，APD)延長，QT間期延長[20]。

3.2 自主神經張力減低對心室復極的影響 Lo等[21]提出，合并交感神經和副交感神經張力減低的原發性自主神經衰竭者對比健康對照組，QT間期延長，但QTd不會增加。然而Choy等[22]認為，自主神經衰竭的患者除了QT間期增加，經校正的QTd也顯著增加，并且與室性心律失常的發生及人群猝死率的預測有關，可能的機制是：慢性自主神經張力減低導致心肌細胞膜離子通道表達或功能改變，減少了外向復極電流(主要是K+電流)，而不是增加內向去極化電流(主要為Na+和Ca2+電流)，從而導致QT間期延長；同時因為去交感神經區域的不均勻性，使心室不同部位復極異質性增大，QTc離散度增加。但由于文獻資料太過陳舊，而且樣本量有限，因此自主神經張力減低對心室復極的影響尚未完全明確，未來需要大量的研究來驗證上述觀點。

4 自主神經介導QT異常的疾病

4.1 長QT間期綜合征(long QT syndrome, LQTS) LQTS是一種先天性心室復極離子通道表達異常的疾病，其特征是交感神經和/或副交感神經興奮觸發早期后除極，心電圖上QT間期延長，心室TDR擴大，伴有室性心律失常甚至心源性猝死[23]。從首次描述LQTS到現在，已經發現了16個遺傳性LQTS，其中LQT1、LQT2和LQT3型約占整體LQTS的75%[24]。

LQT1是由編碼IKS通道的KCNQ1基因突變所致[15]，IKS電流缺失，心室肌3種細胞的QT間期均勻延長，但TDR變化不大，靜息狀態下不會發生TdP。交感神經張力增高會觸發LQT1事件的發生[24]，可能機制是：NE流量增加使心內、外膜的QT間期縮短，而M細胞延長或保持不變，TDR急劇增大，為刺激TdP的發生提供了底物。同時向內Ca2+流量增加，細胞內Ca2+通過Na+/ Ca2+交換導致新的Na+內流，觸發早期后除極介導的室性早搏，這是TdP的觸發因素[23]。LQT2是HERG基因編碼的IKR通道功能缺失的結果，IKR電流減少，心電圖上QT間期延長，心室TDR增大，誘導發生TdP的底物形成增加，交感神經興奮性增高時，除了早期后除極被觸發，由于M細胞擁有較小的IKS電流，TDR被進一步放大，增加了發生TdP的風險[15, 25]。與Brugada綜合征一樣[26]，LQT3源自 SCN5A基因的突變，在動作電位的平臺期和晚期INa電流增加，機體處于休息或睡眠時，迷走神經張力增加，M細胞的復極時間被拉長，類似LQT1、LQT2型的LQTS，M細胞的QT間期過度延長會導致TDR的增大，最終觸發TdP[27]。

LQTS臨床事件在自主神經尤其是交感神經張力增高時更易觸發，心電圖QT間期延長是LQTS的特征，但這可能并不總是存在，而刺激性試驗可以識別靜息時QTc正常的LQTS[23]。LQTS一經診斷，應盡早給予β受體阻滯劑藥物、左心交感神經切斷術和/或植入式心律轉復除顫器治療，降低心因性猝死風險[28]。

4.2 兒茶酚胺敏感性多形性室性心動過速(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia,CPVT) CPVT是一種潛在的心臟結構正常的原發性疾病，好發于兒童，靜息心電圖正常，在情緒或身體壓力下會出現腎上腺素能依賴性的TdP，暈厥是最常見的臨床表現，其次是非致命性心臟驟停[29]。其中60%的CPVT病例與RYR2基因錯義突變有關[30]，大多數RYR2變體產生的離子通道具有功能增益，導致舒張期大量Ca2+從肌漿網漏入胞漿，β-腎上腺素能的刺激則進一步增強Ca2+滲漏，進而激活Na+/Ca2+交換器，導致延遲后除極，引起觸發反應和室性心律失常的發生[31]。Paavola等[32]對比19例CPVT患者及健康對照組的動態心電圖后發現，RR間期為400～600 ms時，CPVT患者的平均QT間期比健康對照組短1/2，且腎上腺素能刺激會增加CPVT患者心肌細胞Ca2+瞬變的非交替性，猜測這是 CPVT組QT間期變異性增加的基礎，并證實了量化心電圖QT間期短期變異性可作為評估CPVT患兒發生TdP風險的指標，然而具體發病機制尚未完全明確，目前的治療手段主要是應用β受體阻滯劑。

4.3 Takotsubo心肌病(Takotsubo cardiomyopathy,TCM) TCM與復極異常有關，包括QT延長和獲得性長QT綜合征。TCM常由強烈的情緒或身體壓力引發，臨床表現類似急性心肌梗死發作，但有創血管造影顯示冠狀動脈未閉塞，伴典型的左心室膨脹，心電圖可表現為ST段抬高及明顯的彌漫性T波倒置和QT間期延長[33]。有關心肌損傷的機制，主流觀點是交感神經過度活躍，兒茶酚胺水平升高導致心臟毒性和冠狀動脈痙攣，復極儲備減少和交感神經張力增高介導的鈣超載導致QT間期延長[34]。與QT間期正常的患者相比，QT間期延長或出現獲得性長QT綜合征的TCM患者更容易出現室性心律失常、猝死等不良預后結局，到目前為止，還沒有效果顯著的治療方法用于恢復損傷心肌和降低早期住院病死率[33]。

4.4 焦慮癥 研究表明，患有慢性焦慮癥的患者存在交感神經過度激活，同時在驚恐障礙患者中發現去甲腎上腺素溢出增加和QT間期變異性增加，并有研究證實高度焦慮與QTd增加有關[35-36]。一直以來有關精神疾病的復極障礙研究較少，實際上心理因素如壓力、抑郁等負面情緒，都可能會影響心臟的電穩定性并誘發心律失常[37]。然而焦慮癥患者發生心律失常事件的具體機制尚未明確，并不是所有焦慮癥患者都會出現惡性心律失常，在何種條件下心律失常會被觸發，仍需要進一步探究。但至少提示了精神類疾病需要被心血管內科醫師重視，它們并不總是慢性非致命性的。同時一些精神藥物可能會阻斷HERG基因從而延長QT間期[38]，因此臨床醫生在使用精神病藥物時應該對QT間期延長進行風險評估。

5 小 結

無論是LQTS和CPVT這類先天性離子通道異常心臟病，還是與情緒相關的TCM、焦慮癥，在自主神經(尤其是交感神經)過度活躍時，心電圖上可能出現QT間期延長，心室TDR被進一步擴大，此時容易發生TdP，借助體表心電圖可識別猝死高危人群。Dressler等[15]提出，長QT綜合征的致命問題不是長QT間期，而是TDR的增加，這可能解釋了先天性QT間期延長的患者只有在壓力或運動時引發TdP的原因，同時也提示了無癥狀QT間期延長的患者，盡早預防性給予β-受體阻滯劑，或許可以改善患者預后，然而具體有效的治療方法還待進一步研究明確。