激素緩釋系統治療糖尿病性黃斑水腫的研究進展

薛媛媛 陳曉隆

糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema , DME)的發生機制可能為血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor , VEGF)、炎癥因子等表達增多，導致血-視網膜屏障功能受損，改變了血管的通透性，使血管內成分滲出至血管外，最終引起視網膜水腫增厚。如果不進行治療，將近50%DME患者將在2年內喪失≥ 2行視力[1]。過去幾十年，激光光凝是醫治DME的常規手段，可防止患者視力的進一步喪失，但僅3%患者視力改善 ≥ 3行[2]。抗VEGF藥物可明顯提高視力，促進解剖恢復，是目前治療DME的一線方案。然而，并非所有患者對抗VEGF治療反應良好。此外，患者需頻繁注射，與操作相關的風險不容忽略。與抗VEGF藥物相比，激素不僅能減少VEGF的表達，還可抑制炎癥因子的分泌，作用途徑更加豐富[3]。并有大量臨床研究證實，對連續抗VEGF治療不佳或無反應的DME患者來說，激素治療是一種有效的替代方案。近些年來，激素緩釋系統因具有長期平穩釋放藥物、安全性可接受等優勢，受到廣泛關注，但由于術后白內障加重、眼壓升高等風險較大，目前屬于治療DME的二線方案，對于近期有心血管病史、懷孕、不愿頻繁注射或人工晶狀體植入的DME患者來說，其可替代抗VEGF藥物作為首選治療方案。

一、炎癥介質在DME發生發展中的作用機制

DME患者房水中VEGF、白介素-1β (interleukin-1β , IL-1β)、IL-6、IL-8、單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein-1 , MCP-1)等炎癥介質水平顯著增高，且與DME的嚴重程度有關[4，5]。VEGF是促進DME進展的重要因子，不僅能促進新生血管的生成，還可誘導血管內皮細胞緊密連接蛋白occludin和ZO-1的磷酸化，增加血管通透性[6，7]。IL-6是一種多功能細胞因子，可改變內皮細胞內反應絲的排列分布，增加血管通透性，還能與VEGF刺激彼此的表達[8，9]。Roh等[10]研究表明玻璃體腔注射貝伐單抗(intravitreal bevacizumab , IVB)治療的DME 的再次復發可能與 IL-6 有關。IL-8 主要由單核-巨噬細胞分泌，可誘導中性粒細胞向血管損傷部位的聚集，損傷血管內皮細胞，還可刺激血管內皮細胞VEGF表達，激活VEGF受體-2的分泌，從而增加血管的通透性。MCP-1是由單核細胞、巨噬細胞、內皮細胞等分泌的趨化因子，可誘導血管內單核細胞的聚集，損傷血管內皮細胞，導致血管滲漏，還可促進IL-6 的分泌[5]。

二、種類及藥理特性

目前常用的激素包括曲安奈德(triamcinolone acetonide,TA)、醋酸氟輕松(fluocinolone acetonide,FA) 和地塞米松(dexamethasone,DEX)。

TA是一種具有抗炎、抗新生血管生成作用的類固醇，在非玻璃體切除眼中平均消除半衰期為18.6 d，玻璃體腔注射曲安奈德 (intravitreal triamcinolone acetonide , IVTA) 4 mg 3個月后仍可測得其濃度，但玻璃體切除眼中平均消除半衰期為3.2 d，作用時間短[11]。其非生物降解型激素緩釋劑I-vation有兩種劑型：緩釋型(1 μg·d-1)和速釋型(3 μg·d-1)，經25 G針頭植入玻璃體腔后，釋放TA至少2年[12]。研究表明，I-vation植入可有效治療DME，但療效并不優于傳統激光光凝，且術后高眼壓和白內障加重風險較大，Ⅱ期臨床試驗已被終止。

FA是一種中效的氟化糖皮質激素，可選擇性激動糖皮質激素受體[13]。Retisert和lluvien為FA的兩種非生物降解型激素緩釋劑。Retisert裝載0.59 mg FA，注入玻璃體腔后需固定縫合于相應的鞏膜上，以0.59 μg·d-1的速率釋放FA 1個月，然后以 0.3～0.4 μg·d-1的速率釋放FA直至30個月；lluvien裝載0.19 mg FA，經25G推注器注入玻璃體腔后，無需固定縫合，創傷更小，以約 0.2 μg·d-1的速率釋放FA至少36個月，可減少注射頻率，降低眼內炎的風險[14]，但藥物釋放完畢后需取出載體。研究表明，玻璃體注入醋酸氟輕松植入物(intravitreal fluocinolone acetonide implant , IVFA)在玻璃體切除眼和非玻璃體切除眼均有效且耐受性良好。對于慢性DME患者視力改善有明顯優勢，可使90%患者視力保持穩定，56%患者不需要額外治療[15-17]。

與TA和FA相比，DEX的抗炎作用強、親脂性低，在小梁網和晶狀體內累積的少，降低了眼壓增加和白內障進展的風險，但其眼內生物半衰期為5.5 h，作用時間短[18，19]。緩釋型地塞米松植入物 (dexamethasone implant,DI;Ozurdex)克服了這一限制，裝載0.7 mg無防腐劑的DEX，注入玻璃體腔后可快速釋放DEX 2個月，隨后緩慢釋放DEX直至6個月。生物半衰期與TA相比不受玻璃體影響，在玻璃體切除眼和非玻璃體切除眼中無顯著差異，可作為有玻璃體切除史的DME患者的一線治療方案[20-22]。此外，植入物在DEX釋放完畢后可生物降解為二氧化碳和水，無需二期手術取出，減少了操作性并發癥[23]。DEX植入物對慢性遷延性或復發性DME的治療效果較好，并在某些特定的條件下(近期有心血管病史、懷孕、人工晶狀體眼或近期擬行白內障手術)，可以替代抗VEGF藥物作為首選治療方案[24]。

三、臨床研究

1.TA Gillies等[25]對IVTA(4 mg)治療頑固性或復發性DME的療效進行了分析。將69只眼隨機分入TA組與安慰劑組，隨訪觀察2年，視力較基線改善 ≥ 5個字母的比例為56%和26%；44%和3%需藥物降眼壓處理；54%和0%需進行白內障手術。可見IVTA可有效治療頑固性或復發性DME，但術后眼壓升高和白內障進展的風險較高。另外，還可能出現視網膜毒性、玻璃體出血、眼內炎、視網膜脫離等并發癥。因此尚不能作為治療DME的首選方案。

糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy,DR)臨床研究網絡(DRCR.net)[26]評估了IVTA 1 mg、IVTA 4 mg與激光光凝治療DME的療效差異。4個月時，IVTA 4 mg組視力改善效果最佳，然而1年時，3組無明顯差異。3年時，激光組最佳矯正視力(best corrected visual acuity , BCVA)提高了5個字母，而IVTA組與基線視力相比無明顯改變。以上結果顯示：與激光光凝相比，IVTA治療DME并未表現出明顯優勢。Gibran等[27]研究表明對激光光凝反應不佳的DME患者，采用IVTA治療可有效提高視力，緩解黃斑水腫，大部分療效可持續6個月。

一項為期6個月的臨床試驗[28]比較了貝伐單抗與TA 作為DME患者白內障術中輔助用藥的療效差異。 患者按1：1的比例隨機分入IVB組(術中IVB 1.25 mg)和 IVTA 組(術中IVTA 4 mg)。6個月后，兩組患者BCVA提高程度無明顯差異，而IVTA組黃斑水腫緩解療效明顯優于IVB組。Aksoy等[29]研究表明IVTA治療彌漫性DME可長期有效的緩解黃斑水腫，而IVB治療時，DME復發更早、更頻繁。Hong等[30]研究發現，對抗VEGF反應不佳的DME，IVTA有較好的療效，且在1個月時療效最佳。

2.FA Pearson等[31]對采用Retisert治療的DME患者進行了為期4年的隨訪觀察。將患者按2:1的比例分入IVFA組(n=127)和標準護理組(n=69)。6個月、1年、2年、3年時視力較基線提高≥3行的比例分別為16.8%、16.4%、31.8%、31.1%和1.4%、8.1%、9.3%、20%；IVFA組中央視網膜厚度(central retinal thickness , CRT)下降程度優于標準護理組。提示Retisert治療DME有較好的療效。FAME 研究[32，33]評估了lluvien治療DME的有效性及安全性。將953只DME患眼按1：2：2的比例隨機分入對照組、FA 0.2 μg·d-1組、FA 0.5 μg·d-1組。24個月時，BCVA分別提高了1.7、4.4和5.4個字母，并可持續至36個月；36個月時，BCVA較基線改善 ≥ 15個字母比例分別為18.9%、28.7%和27.8%；FA 0.2 μg·d-1組和FA 0.5 μg·d-1組中心凹厚度均顯著下降；FA 0.5 μg·d-1組青光眼手術實施率遠高于其余兩組；FA 0.2 μg·d-1組(80%)和FA 0.5 μg·d-1組(87.2%)白內障手術實施率相似，均高于標準護理組(27.3%)。以上結果顯示：0.2 μg·d-1與0.5 μg·d-1FA總體療效相似，均能有效改善視力，促進解剖恢復，但幾乎所有的有晶狀體眼白內障加重。同時發現實驗中進行白內障手術的患者與實驗前人工晶狀體植入的患者術后視力改善療效相當，推測IVFA可降低白內障術后黃斑水腫加重的風險[34]。

Retro-IDEAL研究[35]對其他治療(主要為抗VEGF治療)反應不佳的慢性或頑固性DME患者，采用FA治療，視力明顯提高，CMT顯著下降，眼壓升高大部分可通過局部用藥得以控制。Massin等[36]得到了類似的結果，并提出對激光光凝或抗VEGF反應不佳的慢性DME患者，早期采用IVFA治療可取得較好的療效。Rehak等[1]研究表明對抗VEGF藥物反應不佳的患者，無論先前是否接受玻璃體腔注入地塞米松植入物(intravitreal dexamethasone implant , IVDI )治療，IVFA均可帶來長期、顯著的視力提高和解剖學改善。

3.DEX MEAD研究[37]將曾接受其他治療、拒絕激光光凝或無法從激光光凝中獲益的1048名DME患者按1：1：1的比例分為DEX 0.7 mg組、DEX 0.3 mg組和空白對照組。3年內平均注射了4.1、4.4和3.3次；BCVA較基線改善 ≥ 15個字母的比例為22.2%、18.4%和12.0% ；CRT分別下降了111.6、107.9和41.9 μm；白內障手術實施率為59.2%、52.3%和7.2%；眼壓升高大部分可以通過局部用藥得以控制。可見0.7 mg和0.35 mg DEX總體療效相似，安全性優于其他糖皮質激素。

PLACID研究[38]是一項為期12個月的III期臨床試驗。將彌漫性DME患者隨機分入聯合組(DEX植入物聯合激光光凝)和激光組(激光光凝)。1、9個月時，聯合組視力提高效果更明顯。然而，12個月，兩組BCVA之間無顯著差異；聯合組毛細血管滲漏的改善程度優于激光組；15.9% (聯合組)和1.6% (激光組)患者需要局部藥物降眼壓處理，但均不需進行青光眼手術；有晶狀體眼中，白內障相關不良事件聯合組(22.2%)比激光組(9.5%)更常見。

BEVORDEX研究[39]將DME患者隨即分入IVDI組(46只眼)和IVB組(44只眼)，隨訪觀察12個月，兩組患者BCVA提高 ≥ 10個字母的比例分別為41%、40%，但IVDI組視力惡化的患者多于IVB組，主要與白內障加重有關；IVDI組CMT的下降程度優于IVB組，且可明顯減少注射次數。可見與IVB相比，IVDI可以更有效的促進解剖恢復，減少治療次數。IVDI也可使硬性滲出快速消退，可作為不愿頻繁注射或不能按時就診的 DME 患者的首選治療方案[40，41]。

Busch等[42]分析了繼續抗VEGF或改用IVDI治療3次抗VEGF治療后VA提高 ≤5個字母或中心凹厚度CST下降 ≤20%的頑固性DME的療效差異。12個月，改用IVDI可明顯提高視力，降低CST，療效優于繼續抗VEGF治療。Hernández等[43]得到了相似的結果，并發現6次抗VEGF治療后改用IVDI治療可顯著改善黃斑水腫但視力提高效果不明顯，可能與感光細胞受損有關[44]。以上研究表明，對其他治療反應不佳的患者，改用IVDI可有效改善黃斑水腫，并且早期改用可提供更好的功能和解剖學結果[45]。

四、主要并發癥及不良反應

1.高眼壓癥 眼壓升高是糖皮質激素治療常見的并發癥。DRCR.net 研究表明激光光凝、IVTA 1 mg、IVTA 4 mg治療DME 36個月內，4%、18%和33%眼眼壓升高大于10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；3%、2%和12%需要藥物降眼壓處理。Retisert治療4年內，眼壓≥30 mmHg的比例為61.4%，33.8%需進行青光眼手術治療，遠高于標準治療。FAME研究中FA 0.2 μg·d-1組、FA 0.5 μg d-1組36個月內，高眼壓相關事件的發生率分別為37.1%、45.5%，青光眼手術實施率分別為4.8%、8.1%，均高于對照組。IVFA術前可對患者眼壓類固醇反應性進行評估，從而降低眼壓升高的風險。MEAD研究中，對照組、DEX 0.3 mg組和DEX 0.7 mg組36個月內，3.7%、24.8%和27.7%眼壓升高≥10 mmHg，但高眼壓大部分可以通過局部用藥得以控制，僅0.6%(DEX 0.7 mg組)和0.3%(DEX 0.35 mg組)的患者需行小梁切除術，并發現重復IVDI對眼壓沒有累積影響[46]。

2.并發性白內障 玻璃體腔注射糖皮質激素后，可促進白內障的發生或使原有白內障加重。DRCR.net 研究中IVTA 4 mg治療DME 36個月內，白內障手術的實施率高達83%，而激光光凝與IVTA 1 mg治療分別為31%和46%。Retisert治療4年內，91%有晶狀體眼白內障加重。FAME研究中36個月內，高達80%(FA 0.2 μg·d-1)和87.2%(FA 0.5 μg d-1)有晶狀體眼需進行白內障手術，遠高于對照組(27.3%)。MEAD研究中 1年后白內障不良事件的發生率升高，大于3/4的白內障手術在18～30個月進行。36個月內，對照組、DEX 0.3 mg組和DEX 0.7 mg組中20.4%、64.1%和67.9%有晶狀體眼白內障加重，7.2%、52.3%和59.2%需進行白內障手術，安全性優于其他糖皮質激素。

3.玻璃體積血 黃智等[47]報道39只DR眼中2只眼在IVTA術后發生玻璃體積血，但學者認為其是DR的繼發表現，與IVTA治療本身無關。MEAD研究中，對照組、DEX 0.3 mg組和DEX 0.7 mg組中分別有7.1%、13.1%和6.9%的患者出現玻璃體積血。并認為0.0%、4.1%和3.5%的玻璃體積血與治療有關。但大多數玻璃體積血可在短時間內自行清除，均不需進行玻璃體切除術。

4.植入物移位 DEX和FA植入物可能遷移至前房，其成分的毒副性作用及對角膜內皮的機械損傷可引起角膜水腫、角膜失代償。并認為既往有玻璃體切割史、晶狀體缺如及晶狀體囊膜破裂是植入物移位的危險因素。MEAD研究中，DEX 0.3 mg組和DEX 0.7 mg組各1例發生植入物移位，但患者的視力并不受其影響。Rock等[48]研究中0.63%(4/640)發生DI移位，且均為有玻璃體切除史的人工晶狀體眼。GonGalves等[49]研究中1.6%發生植入物移位，玻璃體切除眼(4.8%)發生率高于非玻璃體切除眼(1.6%)。Papastavrou等[50]報道2例FA植入物移位的DME患者，兩者都有玻璃體切除史及白內障手術史。

5.眼內炎 玻璃體腔注射糖皮質激素所致的眼內炎的發生率為0.13%(1/778)，是抗VEGF藥物的6.92倍[51]。Moshfeghi等[52]報道922只眼中8只眼(0.87%)在IVTA術后6周內，發生感染性眼內炎，出現前房積膿、疼痛、視力下降等癥狀，其中5例為DME患者。Sutter等[53]報道33只DME眼中1只眼在IVTA術后8 d，視力急劇下降，玻璃體細菌培養陽性。

五、總結

TA是一種具有抗炎作用的類固醇，廣泛應用于DME的治療，尤其用于激光光凝無效的DME患者，但IVTA術后并發癥不容忽略。IVFA藥物釋放時間長達30～36個月，對一線治療反應不佳或慢性DME患者來說，是一種有效的選擇。其白內障進展的比例高于其他激素治療，但白內障加重的患者行白內障手術后，可與人工晶狀體眼取得相似的療效。FA可用于既往使用其他激素治療眼壓無明顯變化的DME患者，以降低眼壓升高的風險。DEX的安全性優于其他激素，但作用時間較FA短。對于近期有心血管病史、懷孕、有玻璃體切除史或人工晶狀體植入的患者來說，DEX可替代抗VEGF藥物成為首選治療方案。此外，對于抗VEGF或激光光凝反應不佳的DME患者，可將其視為有價值的備選方案。如何選擇合適的治療時機及注射頻率、提高藥物安全性、降低術后并發癥，仍需大量的研究去探討。