經顱直流電刺激在感知覺中的應用

王偉，宋為群

經顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS) 作為一種非侵入性，利用持續低強度直流電的技術，來改變神經可塑性和皮質興奮性。在基礎研究和康復領域日益受到人們的重視。在臨床應用中具有操作簡便、安全性高的優點，已應用在心理學、神經病學、精神病學等多學科的臨床研究與基礎研究中。作為研究感知覺的一種工具，可以從直接干擾大腦活動中和測量行為結果中獲益。在本文中我們認為經顱直流電刺激是一個有價值的工具，并列舉相關臨床實例。目前的研究主要集中在相關方法(比如影像學和腦電圖)和行為評估，這些方法和直接腦刺激結合，對臨床研究和基礎研究具有重要的意義,并討論tDCS在研究中存在的局限性和結果差異。通過感知覺的研究現狀，啟發tDCS在未來研究中的應用前景。

1 tDCS作用機制

在過去的15年中，通過大量的動物實驗與臨床試驗，對tDCS的作用機理提出一系列假說，如神經元細胞膜的閾下去極化和谷氨酸能神經元的可塑性改變等，其治療效應主要來自于自發的神經元活動輔助直流電誘導的膜極化效應和大腦網絡的區域可塑性效應[1]。目前推斷tDCS的可能作用機制：陽極tDCS使細胞膜靜息電位去極化，增加刺激了皮質的興奮性，陰極tDCS使細胞膜靜息電位超極化，抑制了皮質的興奮性。有研究表明，tDCS在突觸水平對神經元功能的調節，陽極tDCS對氨基丁酸(aminobutyric acid,GABA)有抑制作用，陰極電刺激抑制谷氨酸[2]。然而 tDCS還具有非突觸效應，這是一種可能對整個軸突產生長期持續作用的刺激后效應。軸突周圍各種分子的構象和功能的變化可能是非突觸效應產生的機制。當暴露于直流電場時，軸突周圍會出現跨膜離子電導、膜結構變化、細胞骨架改變或軸突傳輸等現象[3]。有研究者推測，tDCS引起的神經元激活不僅改變細胞膜電位和放電速率，還能減小膜電阻。降低神經元的膜電阻可能對tDCS產生的效應有意義。除此之外，tDCS的作用效應還與刺激位點、投射區、周圍結構有關，最重要的影響因素是刺激強度、刺激時間、刺激方式、刺激參數和安全性[4]。

2 tDCS在感知覺中的臨床應用

相比在運動系統損傷和神經精神疾病的應用，經顱直流電刺激在感知覺的研究與應用非常有限，但是未來的應用前景還是比較樂觀的。在此，我們主要介紹tDCS的研究現狀，對感知覺加工及其在感官康復中的應用。

2.1 視覺 最早的動物實驗已經證明tDCS可以影響視覺的感知和辨別[5]，隨后在一項人體研究中，觀察到tDCS可以調節短序列經顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)誘發的光敏閾值(phosphene thresholds，PTs),也是視覺皮質興奮性的指標[6]。tDCS在人類視覺皮層與極性相關的主要是對比敏感度、視覺誘發電位振幅、光幻視覺，發現tDCS對視覺皮層有興奮或抑制作用，但許多研究發現對運動皮層的影響更顯著，這與早期的動物研究結果一致，可能的原因包括：①運動手區位于皮層表面，而視覺皮層大部分深埋于胼胝體裂隙中；②運動區和視覺區存在不同的優勢神經元類型，視皮層顆粒細胞由于體積較小，對tDCS的敏感性可能低于椎體細胞；③神經遞質系統及水平的差異或包括受體表達在內的神經膜特性[7]。視覺恢復的可能機制包括：“沉默”神經元的重新激活和受損區域周邊的興奮性改變，神經遞質的增強和促進突觸可塑性，神經元同步化和重組來改善大腦的功能，因此恢復的機制是若干種機制的組合[8]。Nitsche等[9]最早將tDCS應用在視覺對比敏感度上，該領域最常用的是將陽極tDCS放置在初級視覺皮層，將陰極tDCS放置在非視覺區域。研究發現陰極tDCS會引起光柵對比敏感度的損傷，而陽極刺激則無明顯效果。陽極降低了幻視閾值，陰極提高了幻視閾值[8]。陽極tDCS增加了視覺誘發電位對震蕩光柵的幅度，而陰極相反[6]。這些早期研究表明，tDCS對視覺處理具有一定的特異性，但直到最近才對其特異性進行評估，Costa等[10]通過在一項顏色識別任務中應用tDCS來探索這一問題，該任務已知用于測量代表單細胞和近細胞通路功能的閾值(已知分別介導紅綠和藍黃識別)。對于陽極 tDCS，研究者發現藍黃范圍閾值有顯著提高，紅綠范圍無影響，陰極tDCS削弱了推斷的小細胞驅動辨別，但增加了近細胞驅動辨別。上述研究表明，tDCS對視覺皮層具有顏色辨別的特異性作用，對受刺激區域不同細胞群的作用有差異。Costa等[11]研究枕葉tDCS對不同空間頻率通道的影響是否存在差異，發現tDCS對中央視野閾值和外圍視野閾值的影響不同，即tDCS在空間域的聚焦性較低，但其在功能域的影響可能是高度聚焦的。上述研究關注的是層次低的視覺功能。tDCS還可用于研究視覺中的半球不對稱性。Bardi等[12]研究后頂葉皮層(posterior parietal cortex，PPC)局部與整體特征處理是否可以用刺激的相對顯著性來解釋，而不是經典的局部/整體二分法。他們的研究結果證實了前期關于右PPC處理高顯著性刺激的報道，而左PPC處理低顯著性刺激的報道更為關鍵。有新的證據表明tDCS對視知覺的影響可能并不局限于增強對比敏感度和視野邊界。在發展性閱讀障礙的成年人中，陽極后頂葉皮層tDCS刺激提高了閱讀的流暢性和速度[13]。從臨床的角度來看，這些結果非常重要，因為成人閱讀障礙患者的治療選擇有限。從基礎研究的角度來看，這些結果有助于支持背流在閱讀和詞匯處理過程中對正字法輸入的處理作用。總之，在基礎和臨床研究中，使用tDCS來調節視知覺，研究范圍從最基本的功能(如對比敏感度)到更復雜的功能(如面部感知、閱讀)。由于許多視覺功能的神經關聯比高級認知功能或大多數其他感官的神經關聯更為人所知，因此視知覺研究也幫助我們了解特定的tDCS效應是如何產生的。

2.2 聽覺 人類的聽覺系統能夠很容易的從多個不相干的聲學事件中提取感興趣的聲源，并將注意力集中在它的來源上，為了探索“雞尾酒會”效應的神經基礎，應用功能磁共振技術，在“雞尾酒會”場景中，激活特定的注意力指向目標，并從干擾物中提取興趣來源，研究揭示了存在大腦皮層的聽覺空間注意網絡，主要顯示顳平面，后顳上回，楔前葉和額下回[14]。tDCS對聽覺皮層的作用機制還不是很明確，但有研究顯示，tDCS可以抑制耳鳴患者聽覺相關神經元的異常電活動，同時可以降低相關皮質的過度興奮，神經元的電活性也可以被電刺激形成的電流所影響，形成一個自上而下的抑制作用[15]。在基礎研究領域，tDCS誘導的聽覺處理的變化。Zaehle等[14]發現tDCS對不同部位的聽覺誘發電位的不同成分具有不同的影響。顳葉皮層的陽極刺激增加了P50振幅，而顳頂葉區域的陰極刺激增加了N1。這一結果證實不同的聽覺區域會產生不同的聽覺誘發電位的假設。Loui等[16]研究表明，位于額下回和顳上回的陰極tDCS在進行音高匹配任務時顯著降低了性能，這為這些區域參與音高處理提供了證據。額葉皮層在聽覺和注意力中的作用是一個豐富的研究領域。Chen等[17]在右下額葉皮層進行tDCS發現陽極tDCS能顯著降低聽覺失配負性MMN(一種變化檢測的電生理特征)的頻率，而在刺激持續時間上沒有影響。有研究表明，左側聽覺皮層專門負責語言處理，而右側聽覺皮層專門負責語言的韻律和情感內容[18]。tDCS在聽覺系統的臨床研究中，大多數關于耳鳴，這是一種與聽覺皮層同步亢進相關的疾病。Fregni等[19]發現陽極 tDCS對耳鳴的抑制作用與rTMS相似，但對耳鳴的抑制作用持續時間較短。 Shekhawat等[20]研究tDCS不同強度(1～2 mA)和持續時間(10～20 min)對耳鳴抑制的作用，發現2mA陽極刺激20min被證明是更有效的參數，56%的參與者的耳鳴產生短暫抑制。Faber等[21]發現在雙側前額葉背外側(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)進行 tDCS可減少耳鳴，非感覺區域的tDCS可能對聽覺康復有效果。Brunelin等[22]在30例藥物難治性幻聽精神分裂癥患者中，在左側顳頂葉皮質上應用假刺激或2mA陰極tDCS，同時對左側DLPFC進行陽極刺激，聽幻覺明顯減少(平均減少31%)，并持續3個月。在臨床研究中，tDCS主要用于治療耳鳴和幻聽，效果良好。相對視覺康復，聽覺康復還處于起步階段，但幫助我們擴大對聽覺皮層和聽覺誘發電位的理解。

2.3 軀體感覺 在軀體感覺系統，感知學習與皮質興奮性密切相關。有研究表明，tDCS以極性依賴的方式調節人體運動皮層和視覺皮層的興奮性，陰極tDCS降低皮層神經元放電率，通過閾下刺激使神經細胞膜超極化，陽極tDCS作用反之。隨后有神經電生理研究顯示，初級感覺皮層(primary sensory cortex，S1)tDCS的作用與運動皮層和視覺皮層相似，同樣是以極性依賴的方式誘導其興奮性改變[23]。軀體感覺是應用tDCS進行研究最多的感覺系統之一，該領域的研究還在不斷發展。研究最多的是將活性電極置于S1區，并將參考電極置于對側眶上區。有研究表明，在S1區施加1 mA陰極刺激，觸覺刺激下降，但沒有觀察到陽極效應[24]。這些發現被電生理學證實，當陰極tDCS施加于S1區時，軀體感覺誘發電位顯著降低[25]。軀體感覺處理的調節也可以通過刺激初級運動皮層(Primary motor region，M1)實現。Matsunaga等[26]在左側M1區施加1mA陽極tDCS可使體感誘發電位振幅增加60min。Ragert等[27]在S1區施加陽極tDCS，在刺激結束后長達40min的光柵定向任務中顯著提高了觸覺辨別能力。M1區陰極tDCS提高了冷檢測和機械檢測閾值，而陽極tDCS沒有影響[28]。此外，還發現左側S1刺激對熱感覺的影響，陰極tDCS增加了雙手的冷檢測閾值，僅增加了對側手的熱檢測閾值[29]。盲人和感覺缺失者的視覺皮層可能是通過觸覺刺激被激活的。在某些情況下，觸覺信息可能會在健康受試者的視覺和聽覺區域內產生，這就導致了一種假設，即這種交叉模態過程可能是感官處理的一個典型特征，而不是剝奪的結果。Yau等[30]在空間定向和時間頻率觸覺識別任務中，將tDCS應用于聽覺或視覺皮質，在視覺皮層應用tDCS過程中，觸覺空間定向覺有顯著改善，而聽覺皮層沒有。闡明了不同的空間和時間信息通路在軀體感覺系統中的作用。感覺皮層區域處理來自不同輸入模式的感覺信息。Fujimoto等[31]比較了雙半球和一側半球tDCS在右手食指觸覺空間辨別任務中的表現，發現雙側大腦半球的正確反應率要高得多。軀體感覺輸入的減少，影響運動控制，軀體感覺輸入的增加，改善運動功能。因此，軀體感覺康復至關重要，目前臨床改善軀體感覺功能的治療方法相對集中在外周康復，tDCS作為一種中樞刺激，將能很好地補充軀體感覺康復的治療方法。但治療參數，病變部位，刺激位點仍需我們更多的研究確定。

2.4 疼痛 疼痛是一種復雜的生理心理活動，主要包括傷害性刺激引起的痛感和機體對傷害性刺激的痛反應，疼痛治療主要包括藥物治療和非藥物治療。tDCS作為一種無創的頭顱刺激技術得到廣泛關注，主要通過調制丘腦抑制網絡，干預疼痛形成有關的皮層-皮層及皮層-皮層下突觸聯系來減輕疼痛[32]。有研究發現，運動皮層刺激作為一個“閘門”，激發了刺激部位及遠隔部位腦組織的活動，包括丘腦、前腦島、導水管周圍灰質及腦干，tDCS激發揮鎮痛作用可能與刺激部位以及遠隔部位神經元興奮性改變有關[33]。tDCS能顯著減輕神經性疼痛癥狀，在tDCS和TMS治療疼痛的研究中，M1區是最常見的靶區[34]，且tDCS在M1區引起的痛覺減輕效果更優于TMS。Fregni等[35]報道了在脊髓損傷患者中，連續5d在M1區給予陽極tDCS，疼痛明顯減輕，也發現這種tDCS方案可使纖維肌痛癥患者在刺激結束后的3周內減輕疼痛[36]。Boggio等[37]在健康志愿者中發現，在DLPFC上施加陽極 tDCS可引起疼痛閾值的增加。這些結果與DLPFC作為疼痛情緒成分處理中心的概念相一致，tDCS可能被成功地用于臨床病例中疼痛情緒方面的調節。Bocci等[38]發現小腦tDCS能夠以依賴于兩極的方式調節疼痛閾值，這一結果有助于將小腦與疼痛處理聯系起來，除此之外，無論是陽極還是陰極刺激都調制了激光誘發電位的不同成分，小腦不僅與疼痛處理有關，而且可能與涉及軀體感覺皮質和扣帶皮質的處理基質有關。tDCS可以與其他治療干預手段相結合。8例神經源性臂痛患者在M1區進行陽極tDCS聯合上肢的經皮電神經刺激(transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS)明顯比tDCS或單獨的TENS更能減輕上肢疼痛[39]。Bolognini等[40]在截肢患者的M1區陽極tDCS治療后，幻肢疼痛立即減少。同時，幻肢感覺在陰極頂葉后皮層tDCS治后立即下降。tDCS也可用于減少手術鎮痛，接受tDCS治療的患者所需的鎮痛藥物比假tDCS組少22%[41]。多項研究表明，tDCS對臨床治療慢性疼痛有一定療效，但還需更多大樣本量的研究，從tDCS的治療參數、部位、療程著手，進一步確定治療的最佳模式，應用于復合型疼痛患者的康復治療。

2.5 嗅覺和味覺 雖然一些臨床癥狀會導致嗅覺和味覺靈敏度下降，從而影響生活質量，但我們還沒有發現任何使用tDCS調節這些功能的研究。考慮到這些感覺在適應生活中所起的作用，以及嗅覺和味覺處理中存在的一些問題，我們建議在未來對這些功能的研究中使用tDCS。

2.6 多模態整合 在研究知覺時，每一種感覺形態常常是獨立的。然而，大多數的外部事件和物體同時影響不同的感覺模式，因此它們的整合是必要的。理解多模態刺激是如何整合的，甚至每種特定的模態是如何影響跨模態感知是非常相關的。意大利的一個研究小組率先開展了對后頂葉皮層tDCS效應的多感覺整合研究，陽極tDCS能夠調節特定模態和多模態刺激的處理。同樣關于空間注意，刺激右側后頂葉皮層可顯著改善聽覺輔助下的視知覺[42]。有研究發現顳上溝陰極tDCS導致錯覺反應減少，而后頂葉皮層陰極tDCS導致錯覺反應增加[43]。神經調節效應也揭示了在視覺運動任務中起作用的其他相關區域。在視覺引導的跟蹤任務的學習階段，顳中視區和M1的陽極刺激均可顯著增加正確的手部運動[44]。因此，在多感覺整合領域，tDCS有助于強調不同大腦區域在不同感覺整合過程中的作用。此外，在結合視覺和觸覺實驗時發現，聽覺和觸覺同時刺激可以增加光幻視知覺。在枕葉、顳葉和頂葉皮質上應用陽極tDCS，枕側陽極tDCS增強了視知覺，與聲音刺激相結合時，顳葉tDCS增加了光幻視感知。與觸覺刺激相結合時，頂葉陽極tDCS增加了光幻視感知。這些結果進一步證明，聯合交叉模態感覺輸入可能會增加視覺皮層的興奮性[45]。tDCS已被證明是研究多個感官整合有效工具，它能確定一種感官形態對另一種感官形態的影響，定義多個聯想區域在多模式感知中的作用。最后，考慮到目前為止還沒有發現單一的初級痛覺或痛覺特異性皮層，這可能包含一個有效的方法來探索可能涉及痛覺編碼的區域。

3 問題與展望

目前，tDCS在感知覺的臨床研究應用廣泛。而且，有多個研究證實，tDCS可以促進神經缺損功能的恢復，改善患者的感知覺功能，從而提高患者的生活質量。然而，tDCS還存在許多問題，首先，tDCS作為一種新型技術，在闡明大腦行為關系的潛力還未被發掘；其次，tDCS的行為機制還需更大樣本量的研究；tDCS只是一種輔助治療方法，只能達到促進恢復作用，不能代替藥物或康復治療作為主要臨床手段。所以，應當更多研究tDCS聯合藥物或聯合其他治療方法的聯合應用。此外，針對研究者提出不同的研究結果。主要與患者的病變部位、刺激部位、治療時間、刺激參數相關，因此tDCS還需要更多的參數研究以及大樣本量的多中心的隨機對照臨床研究。

總之，這些研究有力地說明了tDCS在感知康復中的基礎研究和臨床應用。tDCS已被證明是當代神經科學研究的一個有價值的工具。雖然tDCS在感知覺功能研究中的應用仍不如其他領域廣泛，但本文的研究證實了tDCS的適用性及其調節感知覺功能的潛力。