外科疾病導致的膽源性肝損傷診治現狀

湯 磊，鄒桂舟

膽源性肝損傷原因諸多，我們主要介紹外科疾病導致的肝損傷。外科常見的疾病如膽石癥、膽管狹窄、膽道閉鎖、Mirizzi綜合征、膽管癌、膽囊癌和壺腹周圍腫瘤等均可引起肝內或肝外膽道部分或完全性阻塞，導致膽汁排泄受阻、膽汁淤積，進而引起肝臟損傷。歸納起來，也就是膽道良性疾病和惡性疾病兩大類。

1 常見外科疾病造成的膽源性肝損傷

1.1 膽石癥 膽石癥又叫膽結石。根據結石部位不同可分為膽囊結石和膽管結石，其中以膽囊結石最為常見[1-3]。膽管結石主要分為肝內膽管結石和肝外膽管結石。這些結石可以無癥狀，也可以有癥狀。只有出現癥狀或并發癥的膽結石才被定義為膽結石疾病。膽結石的形成通常與膽汁主要成分如膽汁酸、膽固醇和磷脂的比例失調有關。膽汁中的膽固醇主要來源于肝臟逆向轉運產生的高密度脂蛋白膽固醇和乳糜微粒。其中，膽汁中膽固醇溶解度的物理-化學平衡被破壞，形成微結石。膽總管中的微結石和污泥可能會增加膽汁的粘度，導致堿性磷酸酶和膽紅素水平升高[4]。炎癥小體在膽管結扎小鼠誘發的膽汁淤積性肝損傷過程中發揮重要作用。該實驗發現膽汁酸誘導的炎癥反應激活了巨噬細胞，繼而引起炎癥小體被激活，進而引發肝損傷，表現為谷丙轉氨酶和堿性磷酸酶升高，而炎癥小體失活后肝損傷減輕，這一過程不會發生肝細胞壞死和膽管增生，而肝纖維化會進一步加重，可能是因為炎癥損傷后組織愈合過程導致的纖維化[5]。

與膽囊結石相比，膽總管結石的肝臟組織學和肝功能指標變化更為顯著[6]。因為膽囊結石患者肝細胞損傷導致的肝功能異常常與膽總管結石損傷相關。與膽結石疾病相關的急性炎癥變化與膽管系統內膽汁流動障礙直接相關，從而導致膽道壓力的間歇性增加。膽道樹壓力升高可導致膽汁分泌受損，膽汁酸潴留，進而導致肝細胞凋亡或壞死[7]。這些改變可通過清除梗阻而消退，從而恢復膽管系統內膽汁的流動和炎癥反應的消除。在膽總管結石患者觀察到門-門連接的廣泛纖維化，被證明是慢性膽汁淤積的結果，纖維化最終可導致不可逆的繼發性膽汁性肝硬化[8]。

目前，外科手術是治療癥狀性膽結石的標準方法，但外科治療仍然無法避免醫源性膽管損傷的可能，所以更應重視膽結石的預防。主要由外源性因素引起的膽結石患者，如高脂、高熱量飲食或快速減肥等，一旦誘發因素得到控制，膽結石發生或復發的風險將明顯降低[9]。

1.2 膽管狹窄 在結石、膽管炎、寄生蟲感染、外傷和醫源性損傷等情況下可引起膽管損傷進而導致膽管瘢痕和狹窄。其中，以外科手術時的醫源性因素最為常見[10]，通常見于膽囊切除術、胃大部切除術、肝破裂修補術、肝切除術和原位肝移植術等，其中又以膽囊切除術中的手術創傷引起的膽管損傷及損傷性膽管狹窄為常見。膽管損傷的基本病理學變化是各種原因導致的膽管瘢痕增生和膽管纖維化形成，長此以往的反復病理學變化形成膽管狹窄。膽管狹窄可導致慢性膽汁淤積，進而促進膽色素結石和膽管炎的形成，炎癥會進一步加重膽汁淤積。

有研究表明，大鼠抗人巨噬細胞單克隆抗體(CD68)和轉化生長因子-β1(TGF-β1)高表達可能與膽汁刺激引起的膽管壁慢性炎癥有關。持續不斷的炎癥反應能夠引起膽管局部巨噬細胞和淋巴細胞大量的聚集、浸潤和不斷活化，進而不斷地合成和分泌多種細胞生長因子，其中就包括TGF-β1、血小板源性生長因子( PDGF)、腫瘤壞死因子-α( TNF-α) 等，其中TGF-β1具有廣泛的生物學效應，在膠原蛋白過度合成及瘢痕狹窄形成過程中發揮重要作用[11]。目前認為，成纖維細胞和肌成纖維細胞在膽管纖維化過程中扮演著重要角色，直接參與膽管損傷后的修復過程。病變區域膠原過度沉積可導致瘢痕過度增生，激活成纖維細胞并轉化為肌成纖維細胞，其在創面愈合過程中起重要作用[12]。

眾所周知，腹腔鏡膽囊切除術(LC)是目前治療癥狀性膽結石疾病的標準方法。相對于開腹手術，LC的最大潛在缺點是總膽管損傷的發生率更高。由于微創手術風險的意識弱化和初期手術醫生的經驗不足、操作不熟練，膽道損傷還是經常發生的[13]。膽道損傷后所致的膽管良性狹窄可引起梗阻性黃疸和復發性膽管炎，容易繼發肝內膽管結石、膽汁性肝硬化、門靜脈高壓癥，甚至是終末期膽道病，最終致使喪失手術機會[14]。

眾所知周，外科手術仍然是治療膽管損傷和狹窄最有效的手段。目前，臨床上主要采用 Roux-en-Y 膽管空腸吻合術治療膽管損傷和膽管狹窄[15]。任何外科手術都無法避免組織損傷，但如何最大程度地減少術中術后損傷以改善預后還需外科醫生的共同努力。

1.3 膽道閉鎖(biliary atresia，BA) BA是嬰兒時期病因不明的慢性進行性炎性和纖維化性膽管疾病，也是全球兒童肝移植的主要適應證[16]，其特點是肝功能受損和肝內外膽管梗阻。肝外膽汁淤積是最常見的膽管膽汁淤積形式。肝臟組織病理學特征為膽汁淤積、肝小葉增生、炎癥和纖維化[17]。關于BA病因的幾種理論包括毒素暴露、病毒介導的炎癥、異常炎癥反應、形態發生缺陷、遺傳突變和免疫失調[18]。

BA患者血清熱休克蛋白70(HPS70)水平和肝硬度值升高，術后血清HPS70水平升高與總膽紅素、谷丙轉氨酶、堿性磷酸酶水平直接相關。由此可能應用血清HPS70水平預測膽道閉鎖術后肝細胞損傷。已有文獻指出血清HPS70水平反映了全身炎癥反應、氧化應激和肝細胞損傷的程度。損傷肝組織HPS70表達增強是由于循環熱休克蛋白的合成與清除過程的不平衡所致。

BA治療的關鍵是盡早作出診斷，以便手術干預能夠移除閉鎖的膽道殘余物，并建成Roux-en-Y膽道空腸吻合口用于膽汁引流，也稱為Kasai肝門腸造口術(Kasai hepatoportoenterostomy，KPE)。盡管通過KPE成功恢復了膽汁流量并使血清膽紅素正常化，但絕大多數患者發展為進行性肝纖維化和肝衰竭。KPE成功后膽道閉鎖進行性肝纖維化的發病機制尚不清楚。在成功進行門靜脈造瘺術患者，肝組織TGF-β1和結締組織生長因子(CTGF)下調。TGF-β超家族是通過肝星狀細胞活化和上皮-間充質轉化形成肝纖維化的最強驅動力之一。成功進行KPE后由于膽汁淤積得以清除，肝組織TFG-β1表達下調。

1.4 Mirizzi綜合征 Mirizzi綜合征是慢性膽囊炎和膽結石的一種少見并發癥，最常見于50～70歲的女性。這類患者臨床病理學基礎主要為膽囊管過長或膽囊管開口過低并與肝總管伴行。當膽囊結石嵌頓于膽囊頸部或膽囊管中時，則易壓迫膽囊管和肝總管，導致肝總管以上和肝內膽管擴張、局部炎癥反復發作、膽囊與肝總管炎性粘連，形成水腫，最終引起肝總管梗阻、狹窄，進而導致膽管炎癥、梗阻性黃疸和肝功能損害等一系列并發癥。目前，Mirrizi綜合征被公認且常用的分型是Csendes分型，分為5型：Ⅰ型：單純膽囊管或膽囊頸部結石嵌頓壓迫肝總管；Ⅱ型：膽囊膽管瘺形成，瘺管口徑小于膽總管周徑的1/3；Ⅲ型：膽囊膽管瘺形成，瘺管口徑超過膽總管周徑的2/3；Ⅳ型：膽囊膽管瘺完全破壞膽總管壁。V型：膽腸內瘺不伴結石性腸梗阻(Ⅴa型)或伴有結石性腸梗阻(Ⅴb型)。

同樣來源于膽囊病變的膽囊癌同時伴發Mirizzi綜合征的幾率并不低。在一項回顧性研究18例Mirizzi綜合征患者中，5例同時檢測到膽囊癌的發生。膽石癥引起的膽汁淤積和慢性炎癥的持續刺激是上述兩種疾病共同發病的因素。ERCP和MRCP是診斷Mirizzi綜合征的金標準，治療原則是切除膽囊、取石、修復瘺口、恢復膽道的生理功能，盡量避免膽管損傷。根據其分型的不同，施行的手術方式也不盡相同。

1.5 膽管癌(cholangiocarcinoma，CCA)與膽囊癌 除了以上膽道良性疾病外，惡性腫瘤也是外科疾病中常見的引起肝損傷的因素之一。常見的惡性腫瘤主要有膽管癌和膽囊癌。CCA是一組起源于膽管上皮細胞的惡性腫瘤，其中大多數為腺癌。CCA被細分為肝內膽管癌(iCCA)和肝外膽管癌(eCCA)，前者起源于肝臟內的膽管樹，后者進一步細分為肝門周圍膽管癌(pCCA)和遠端膽管癌(dCCA)。肝硬化、丙型肝炎病毒感染、乙型肝炎病毒感染、代謝綜合征和糖尿病是導致CCA發生的危險因素。

肝內膽管細胞癌對肝臟有轉移傾向，即肝內膽管癌擴散的最常見途徑是累及肝內門靜脈系統。在肝內膽管癌，腫瘤組織血管內皮生長因子(VEGF)高表達與肝內轉移有關，而表皮生長因子受體(EGFR)過度表達與神經周圍浸潤和淋巴管浸潤有關。在可行的情況下，iCCA的最佳治療方法是手術切除和淋巴結清掃。當患者不適合手術或肝移植時，吉西他濱和順鉑聯合化療仍是晚期膽管癌的一線治療方案。

膽囊癌(gallbladder cancer，GBC)是最常見的膽道惡性腫瘤，預后差。腺癌是其最常見的組織類型，占所有GBC病例的大多數。單純膽囊鱗狀細胞癌(SCC)很少見，僅占所有GBC病例的2%～3%。值得注意的是，它們的臨床特征差異很大。膽囊癌的兩種肝浸潤模式廣為泛型或浸潤型。在浸潤模式中發現腫瘤最常見的浸潤部位位于肝實質，癌細胞沿Glisson鞘侵犯肝門，進而侵犯肝實質細胞。膽囊癌目前最為有效、積極的治療手段為手術治療，能夠徹底清除癌組織為患者提供了治愈和長期生存的可能。即使門靜脈是膽囊癌早期肝轉移最重要的途徑，但血管侵犯不是手術的絕對禁忌證，可對受侵的門靜脈/肝動脈進行血管切除和重建。

2 小結

在臨床工作中，針對肝損傷患者，尤其是考慮為膽源性肝損傷患者，在內科保守治療以外的積極查找病因是診療的關鍵。其中諸多的外科相關疾病引起的膽源性肝損傷需要引起我們的重視，借助于當前先進的醫療輔助手段盡快明確患者膽道疾病的病因，組織多學科會診以及必要的針對性外科干預是改善患者預后的保證。