氣道支架在兒童氣管支氣管軟化的應用及進展

賈欣蓓 張欣 周鋼 張雪溪 邱悅 張杰 王生才 秦漢 關夏莉張利闖 邰雋

1國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院耳鼻咽喉頭頸外科 100045;2國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院 大數據和工程研究中心 100045;3北京航空航天大學 生物與醫學工程學院 生物力學與力生物學教育部重點實驗室 100191;4首都兒科研究所附屬兒童醫院耳鼻咽喉科,北京 100020

氣管軟化是指氣管管腔順應性過度增加從而更易于坍塌的一種病理現象,通常是由于氣管膜部縱行彈性纖維減少或萎縮,或缺乏應有的軟骨支撐或者支撐力減弱從而導致管腔柔軟。當軟化段累及主支氣管時就稱為氣管支氣管軟化 (tracheobronchomalacia,TBM)[1]。對于兒童的TBM,常將其分為原發性 (先天性)和繼發性 (獲得性)。原發性TBM 發病原因為先天性的發育異常,如氣管食管瘺、食道閉鎖、支氣管肺發育不良、早產、軟骨發育不良等;繼發性TBM 多是由于受到心血管、腫瘤和囊腫等壓迫,長時間氣管插管,氣管切開等造成。臨床表現不具有特異性,取決于軟化段的位置、長度、嚴重程度等。輕中度的患兒伴有犬吠樣咳嗽、喘鳴、運動后易于疲勞、長期反復呼吸道感染,隨著生長發育氣道直徑增大可逐漸緩解;病情嚴重者常發生氣道阻塞、紫紺、呼吸急促,甚至呼吸暫停和心跳驟停,常需要機械通氣治療甚至外科手術治療[2-3]。目前常用的手術方法,如切除軟化段、主動脈固定術、前路或者后路氣管固定術等,存在很多并發癥和較高的死亡風險。隨著內鏡介入技術的發展,內鏡下放置氣道支架成為了很有前景的手術替代方法,植入后可立即緩解呼吸困難,為一些不適宜手術和氣管切開的患兒提供了新的選擇。

1 氣道支架的發展史

氣道支架的應用為治療兒童TBM 提供了新的思路,近幾十年經歷了跨越式的發展。Montgomery于1965年推出了硅酮T 型支架用于治療良性和惡性氣道狹窄[4]。1987年Dumon設計出外表面有圓柱形小凸的硅酮支架,減少支架在氣管內的移動[5]。用于兒童TBM 的歷史可以追溯到20世紀70年代末。Vinograd等[6]使用涂有硅橡膠的聚丙烯支架,放置氣道外固定氣道用于治療兒童TBM。1995年Filler等[7]介紹了將不銹鋼材質的球囊擴張式金屬支架——Palmaz支架用于兒童的寶貴經驗。1997 年日本學者[8]使用鎳鈦熱形狀記憶合金設計了線圈狀的氣道支架用于治療TBM 患兒。直到2014年硅酮支架在我國獲批后廣泛應用于臨床。雖然不同類型的支架都有不同的尺寸可以選擇,但是由于人體氣道結構非常復雜,難以使支架尺寸適合每一例患者。

近年來,隨著3D 打印技術和組織工程學相結合,越來越多定制的支架應用于兒童TBM。2013 年密歇根大學團隊[9]首次報道基于3D 打印技術個性化設計材料為聚己內酯 (polycaprolactone,PCL)氣管外支架,成功治療了重度氣管軟化的患兒,具有里程碑式的意義。2017 年Morrison等[10]3D 打印出材質為聚醚酮酮不可吸收外氣道支架,為治療大齡兒童成人表型的氣道軟化提供了治療經驗。2019年我國學者[11]報告了應用PCL 外氣道支架治療兒童支氣管軟化的病例。3D 打印技術可以為不同年齡段的兒童提供適配尺寸的支架,適應兒童氣道的生長發育,可吸收材料的支架還可在一段時間后在體內無毒降解,在兒科領域應用前景廣闊。但是目前國內應用氣道支架緩解兒童TBM 經驗不足,3D 打印個性化氣道支架的技術尚處于探索階段,仍需要總結更多的臨床經驗。

2 氣道支架的分類

根據放置位置,可分為氣道內支架和氣道外支架;根據材料不同,可分為金屬支架、非金屬支架、混合型支架和生物可降解支架;根據支架的形狀,又可分為T 型、Y型、L型、直筒型、沙漏型以及3D 打印個性化支架等。下面就不同材質的支架在兒童TBM 治療中的優缺點加以介紹。

3 氣道內支架

3.1 非金屬支架 硅酮支架是使用最為廣泛的一種非金屬支架,根據支架的形狀可以分為Montgomery T 型支架、Y型管狀支架、直型支架等[12]。根據國內外文獻報道[13-14],與金屬支架相比,硅酮支架生物相容性更好,但是更易移位,在支架兩端形成肉芽組織,干擾氣道的黏膜纖毛系統,造成黏液阻塞。硅酮支架的管壁厚、尺寸較大,常應用于成人的良性氣道狹窄的治療,不太適用于管腔直徑較小的分支支氣管和嬰幼兒的氣道。近年,歐洲學者[15]報道了3D打印個性化的Y 型硅酮支架應用于成人嚴重TBM 的病例。這種Y 型支架具有更好的穩定性,植入后需要定期清除患者氣道內黏液。法國的一項多中心病例研究[16]顯示,將Dumon支架用于治療兒童TBM 取得良好的效果,臨床有效率為43%。出現的并發癥包括移位、肉芽組織形成、支氣管感染、黏液阻塞。需關注的是,硬性支氣管鏡放置支架不適合于嬰幼兒TBM 治療,放置Dumon支架可導致黏液阻塞致死的可能性,并且支架穩定性較差。我國于2014年引入硅酮支架,主要應用于成人中心性氣道狹窄的治療。李曉等[17]報道了將其應用于成人TBM 治療的經驗,鮮有將其用于兒童TBM 的病例報告。也有學者認為Dumon支架的固定是依靠支架圓柱狀突起和氣管壁之間的摩擦力,并不適合用于TBM[18]。由于兒童的氣管具有口徑小、易造成黏液阻塞等生理解剖特性,將其應用于兒童仍然需要未來更多的改良和探索。

Polyflex支架是一種內部涂有硅酮的多聚酯網自膨式支架,具有很好的耐受性,管腔壁薄,口徑較大,自身具有可擴張性,可以適應彎曲不平的氣道的平面[19]。但是高移位率限制了其廣泛應用,在12個月的動物實驗中其遷移率達到了100%[20]。國內外有很多將其用于食管疾病的報道,關于其在兒童TBM 方面的報道則非常罕見,僅有的病例報道臨床治療效果并不理想[21]。

3.2 金屬支架 金屬支架最初設計作為血管支架應用于心血管系統,根據這一經驗設計改進后應用于氣道。相比于硅酮支架,植入金屬支架則不需要硬性支架管鏡,支架管壁更薄。

金屬支架按照是否覆膜可以分為裸金屬支架、半覆膜金屬支架和全覆膜式金屬支架。植入未覆膜式的金屬支架很少會發生位移,但是肉芽組織長入網眼或者上皮化后取出非常困難,不推薦將其長期植入體內,僅在預后較差的晚期病例中考慮使用[22-23]。兒童的氣道口徑隨著生長發育不斷增大,后期則需要將支架取出。為了克服現有支架的局限性,國外的學者[24-28]設計了一種鎳鈦材質的螺旋形支架,這種結構的支架不干擾黏液清除,不易形成肉芽組織,可抵抗支架在氣道內移動且易于取出,能準確放入內徑較小的兒童氣道,在動物實驗中表現出很好的耐受性。目前的研究表明螺旋形支架可能是緩解兒童TBM 的理想型支架,但仍然沒有大規模的動物實驗和臨床試驗評估其安全性和長期性能。覆膜式金屬支架可以防止肉芽組織從金屬網眼向內生長,減少了二次阻塞管腔的風險,不會上皮化,也易移除。華西醫院[29]對成人因良性氣道狹窄植入金屬支架的長期隨訪研究顯示,覆膜支架比未覆膜支架更易發生咽痛和胸痛、肉芽組織、痰潴留、復發性狹窄。

按照擴張方式可分為金屬自膨式和球囊擴張式金屬支架。不同于金屬自膨式支架,球囊擴張式支架隨著時間推移可以不斷調整囊大小,使支架不斷適應兒童氣管的大小,一定程度上協同兒童氣道管腔的擴大生長。下面主要就兒童常用的金屬支架進行介紹。

3.2.1 金屬自膨式金屬支架 Ultraflex支架是一種鎳鈦熱形狀記憶合金自膨式金屬支架,在低溫時可任意變形,溫度升高至人體體溫時可立即恢復原來設計的形狀[18]。相比于其他金屬支架,這種鎳鈦合金支架更加柔軟,彈性更好,擴張后不會增加對氣道壁的壓力。Siegel等[30]對7例植入鎳鈦金屬支架的兒童進行隨訪研究 (中位隨訪時間5年),并發癥包括支架移位 (23%)、再狹窄 (29%)、水腫(29%)和肉芽腫 (57%),71%的患者最終實現了拔管。Siegel等[30]的經驗為鎳鈦金屬支架的植入提供了寶貴的建議,他們認為支架植入后會導致許多嚴重并發癥,因此這應該作為最后選擇的治療方案。

Gianturco Z型支架是一種不銹鋼的 “之”字形支架,通常2個支架結合在一起,通過側邊的小倒刺固定于氣管。動物實驗[20]顯示Gianturco支架不易移位,氣管通暢性良好,支氣管開口不易阻塞,但長期放置會導致氣道嚴重的炎癥反應,支架錨定位置有明顯潰瘍,氣道壁穿孔風險高。國外曾報道過Gianturco Z 支架導致的嚴重的致命性并發癥,包括支架在氣管內移位、斷裂,氣管壁穿孔,復發性氣胸,刺破左鎖骨下動脈,從而導致致命性大出血,最終死亡[31]。因其嚴重的并發癥,目前使用較少。

3.2.2 球囊擴張式金屬支架 Palmaz支架是不銹鋼質地的典型的球囊擴張式網狀金屬支架,最初應用于心血管疾病的治療。支架外觀為網狀的設計,放置時可越過旁邊分支支氣管口且不會導致支氣管開口阻塞,有助于黏液清除,適用于支氣管甚至小氣道的阻塞的治療,這種支架有適合兒童氣道較小的尺寸,在兒童患者中應用較為廣泛。Palmaz支架的特點是可塑性好,彈性差,因此在咳嗽后容易變形。支架擴張后不能再次調整位置,但是相比自膨式支架較易取出[7,32]。據報道,球囊擴張式金屬支架有很多并發癥,包括肉芽組織形成、氣道再狹窄、出血、支架移位、斷裂。對于青紫型患兒植入擴張式支架應當謹慎,曾報道過左主氣管植入Palmaz支架后支架移位侵蝕支氣管動脈導致大出血的病例。5例植入Palmaz支架的嬰兒長期隨訪 (中位隨訪時間為16年)的研究顯示,3例患兒植入支架后再生了肉芽組織,2例患兒出現了氣道再狹窄,1例患兒發生了支架位移和斷裂,中位球囊擴張次數14次,截至文章發表,所有5例患兒存活并且狀態良好[33-35]。在特殊情況下則需要移除支架,為了解決移除困難的問題,曾有學者[36]設計使支架充氣后離氣道黏膜足夠近但不會貼合過緊,避免長期放置的并發癥,但同時支架移位的可能性也會增高。

3.3 生物可降解支架 目前內鏡下植入硅酮支架和金屬支架在臨床得到了廣泛應用,但對于只需要短期植入支架的患者,仍需承擔二次手術和麻醉的風險。生物可降解支架可在一定時間內自然降解,可以一定程度上避免這種風險。可降解金屬材料鎂合金支架、聚二惡烷酮等是目前國內外研究較多的材料。國內一項體外實驗證明了可降解的鎂、鋅材質的金屬支架具有良好的細胞黏附和增殖能力、良好的腐蝕速率和生物相容性[37]。兔氣管狹窄模型的實驗證明鎂合金支架在植入30 d后出現斷裂和降解,與鎳鈦合金支架相比,其徑向支撐力稍強,肉芽組織和痰潴留發生率較低,但因其不具備自膨性,受到氣管壓迫后很難再膨脹,仍然需要繼續探索和改良可降解的鎂合金支架的性能[38]。聚二惡烷酮則是一種可降解的半晶狀聚合物,具有良好的生物相容性和安全性,耐受性好,在動物實驗中表現出良好的生物可降解性,并且能很好地支撐氣管壁,生物力學強度可維持6～7周,14～15 周可以完全降解。國外有一些報道將聚二惡烷酮支架應用于兒童TBM 取得了良好的效果,可以替代硅酮支架和金屬支架用于兒童TBM 的治療。然而其降解過程中產生的碎片可能附著在氣管黏膜導致氣管再次阻塞,甚至造成死亡。并且需要反復多次介入治療[39-43]。近年來,隨著對生物可降解材料深入探索和研究,國外有學者嘗試制作聚L-丙交酯-聚己內酯的氣道內復合支架用于藥物洗脫。Duvvuri等[44-45]通過體外實驗證明雷帕霉素洗脫的聚L-丙交酯-聚己內酯復合支架有抑制纖維細胞增殖和膠原增殖的能力,并且動物實驗證明了其減少氣管纖維化的有效性和安全性。但目前還未開展臨床試驗,未來可以進一步探究其在臨床治療方面的作用。

氣管支氣管內放置可吸收材料的支架仍有很多風險,如氣管內支架易于位移、降解過程產生的碎片造成二次阻塞等,若氣管硬度沒有足夠改善前就降解則需多次植入支架。外氣道支架的應用則可以避免這些風險,不僅能適應氣道的生長,并且能夠抵抗外部血管的壓迫。

4 氣道外支架

目前報道過的用于治療TBM 外氣道支架材質的聚合物有PCL、聚左旋乳酸 (poly-L-lactic acid,PLLA)、聚醚酮酮、聚四氟乙烯[10,46-49]。其中PLLA 和PCL 是很有前景的用于外氣道支架的高分子材料。

張恒等[47]介紹了可吸收PLLA “U”型微骨板外固定術,植入PLLA 微骨板同期手術矯正心血管畸形,治療心血管畸形合并支氣管軟化患兒。術后平均隨訪時間 (6.5±6.2)個月,患兒發育良好,狹窄段均緩解,獲得滿意的短期效果。PLLA 是一種高分子材料,可塑性好,易加工成型,在體內3～5年可被完全吸收,最終降解成為二氧化碳和水。其在治療兒童TBM 中的遠期療效仍需要多中心、大規模的臨床研究。

PCL有很多突出的優點,如良好的生物兼容性,無毒降解性,熔點低易于操作,可負載其他的細胞,降解過程符合兒童TBM 的自然病程[50]。近些年使用3D 打印技術個性化設計出的PCL生物可降解外氣道支架則為TBM 患兒提供了新的選擇。密歇根大學團隊[9,51]設計出材料為PCL的開口型圓柱體外氣道支架,這種開口的設計可以滿足兒童氣道生長的需求,隨著氣道口徑的增大而不斷擴大;并且PCL具有生物可降解性,隨著時間變化緩慢降解,在被吸收前可在體內維持支撐強度2～3年。因其形狀和材料相對分子質量隨著時間不斷變化,稱之為 “4D 生物材料”。Les等[46]報道了15例危重度TBM 患兒植入個性化PCL外氣道支架,3 例 (20%)患兒植入支架后死亡,其中2 例死亡原因和支架植入無關,1 例支架移位侵襲食管,死亡原因可能與支架植入相關。幸存患者都獲得了很好的臨床效果,沒有患兒需要二次放置支架或者取出支架。國內病例報告非常罕見,2019年有國內學者[11]報告了1例因重度左側支氣管軟化植入PCL外氣道支架的9歲女孩病例,患兒術后支氣管黏膜水腫而導致阻塞加重,但是術后1個月因血管壓迫解除,阻塞段好轉。術后9個月支架逐漸裂解。目前來看,PCL支架放置在氣管外面,不會干擾黏膜纖毛系統,表現出了更少的并發癥,可以根據每個孩子情況個性化設計,并且能夠適應不斷生長發育的氣管,為治療兒童危重癥TBM 提供了新的思路。

5 存在的問題及展望

從20世紀的硅酮、金屬支架到如今備受關注的生物可降解氣道支架,仍未找到完全適配于兒童TBM 的 “最佳”支架,兒科領域氣道支架植入仍然面對許多挑戰。3D 打印技術與組織工程學的結合可以個性化設計氣道支架,避免了支架尺寸不適配于嬰幼兒氣道而產生的并發癥。但所需設備、材料、專業技術人員費用高,增加了患者家庭經濟負擔,限制了其在國內的廣泛應用。近年來生物可吸收的PCL外氣道支架明顯表現出更少的并發癥,為兒童危重癥TBM 帶來了新的曙光。但是關于其是否侵襲周圍組織,長期放置后組織耐受性如何,是否增加感染風險等一些問題還沒有長期和大量的臨床研究,仍然需要更多的經驗來確定植入PCL的適應證和禁忌證。基于可降解生物材料支架的良好特性,未來可以重點關注對可降解生物材料進行深度改性,負載生長因子對受損軟骨進行修復,開發免疫抑制藥物洗脫支架抑制纖維組織和肉芽組織增生。新型生物可吸收氣道支架仍然有待研發。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突